2018年全球有大約1810萬(wàn)癌癥新發(fā)病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例。中國(guó)新增病例數(shù)占380萬(wàn)例、死亡病例數(shù)占230萬(wàn)例。全球每新增100個(gè)癌癥患者中，中國(guó)人就占了21個(gè)。在中國(guó)每天有超過(guò)1萬(wàn)人確診癌癥，平均每分鐘有7個(gè)人診出癌癥。平均每天有6000多人死于癌癥，每分鐘就有將近5人死于癌癥。如果按照預(yù)期壽命74或85歲（現(xiàn)在越來(lái)越多的人壽命超過(guò)85歲）計(jì)算，一個(gè)人一生積累的患癌風(fēng)險(xiǎn)概率分別是22%和36%。每6-7個(gè)人里，就會(huì)有一個(gè)人最終死于癌癥。也就是說(shuō)，平均一家三代人中，至少會(huì)有一名親屬最終死于癌癥。因此研究并揭示癌癥發(fā)生機(jī)制將對(duì)癌癥的預(yù)防，控制以及治療起到至關(guān)重要的作用。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，癌癥發(fā)生主要是由體細(xì)胞基因突變和/或環(huán)境因子造成， 而先天遺傳因素只起很小的作用【1, 2】。

2019年9月4日，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊JAMA的新子刊 - JAMA Network Open在線發(fā)表了加拿大卡爾加里大學(xué)Edwin Wang教授團(tuán)隊(duì)，深圳大學(xué)李堅(jiān)強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)和明仲教授團(tuán)隊(duì)合作研究結(jié)果：Association of Germline Variants in Natural Killer Cells with Tumor Immune Microenvironment Subtypes, Tumor-infiltrating Lymphocytes, Immunotherapy Response, Clinical Outcomes, and Cancer Risk。該項(xiàng)研究改變了先天遺傳因素在癌癥發(fā)生只起很小作用的觀點(diǎn)【3】。他們發(fā)現(xiàn)如果一個(gè)人的自然殺傷（NK）細(xì)胞有較多先天缺陷基因，他將來(lái)得癌癥的風(fēng)險(xiǎn)就很高。攜帶NK細(xì)胞先天基因缺陷的癌癥病人高達(dá)40%-70%。這一結(jié)果說(shuō)明免疫系統(tǒng)的遺傳因素起到明顯的控制癌癥發(fā)生的作用。并解釋了一個(gè)長(zhǎng)期使人困惑的流行病學(xué)現(xiàn)象：盡管85%-90%以上的肺癌病人是由吸煙造成的，但只有11%-21%的煙民一生中患肺癌。免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)由多種免疫細(xì)胞組成的天然防御軍團(tuán),具有殺滅癌細(xì)胞和防御其它疾病的功能。過(guò)去幾十年癌癥領(lǐng)域的研究一直聚焦在癌細(xì)胞基因變異，該項(xiàng)研究首次系統(tǒng)的揭示了免疫細(xì)胞先天基因變異與癌癥生物學(xué)以及臨床的關(guān)系。改變了我們對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤發(fā)生/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本認(rèn)知。提供了有效的冷腫瘤和熱腫瘤分類(lèi)方法。研究結(jié)果對(duì)提高癌癥免疫療效，特別是對(duì)改進(jìn)冷腫瘤病人（目前免疫療法對(duì)冷腫瘤病人無(wú)效）的免疫治療方案，癌癥早期篩查以及精準(zhǔn)預(yù)防和控制提供了新思路。

研究團(tuán)隊(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)計(jì)算方法分析了13種常見(jiàn)癌癥如乳腺癌，肺癌，腸癌，胃癌，前列腺癌，肝癌，頭頸癌，腎癌，皮膚癌，腦癌等近6000個(gè)腫瘤基因組和配對(duì)的病人的正常細(xì)胞的基因組以及4500健康人的基因組。發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞先天基因缺陷不僅增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還加快癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及縮短病人的生存時(shí)間。NK細(xì)胞先天基因缺陷可以來(lái)自父母家系遺傳，也可以來(lái)自胚系突變（又叫生殖細(xì)胞突變或新生突變，是指一個(gè)家庭成員身上首次出現(xiàn)的突變，一般是父母的生殖細(xì)胞突變或者受精卵突變?cè)斐傻?，是父母的生殖?xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中發(fā)生并遺傳給下一代的突變）。如果體內(nèi)偶爾有癌細(xì)胞生成，健康的NK細(xì)胞，就會(huì)及時(shí)將他們清除。如果NK細(xì)胞有較多的先天基因缺陷，就不容易清除這些癌細(xì)胞，從而形成惡性腫瘤。最近發(fā)表在Science上的一項(xiàng)研究提供了側(cè)面的佐證，發(fā)現(xiàn)很多癌基因突變出現(xiàn)在正常的細(xì)胞里【4】。從而推測(cè)人體內(nèi)可能時(shí)常會(huì)有癌細(xì)胞產(chǎn)生，但很多情況下被健康的NK細(xì)胞和免疫系統(tǒng)清除了。因?yàn)镹K細(xì)胞具有在人體內(nèi)殺滅/對(duì)抗癌細(xì)胞的功能，對(duì)于家系遺傳導(dǎo)致NK細(xì)胞基因缺陷，被‘遺傳’的癌癥在親代之間可以是不同癌癥類(lèi)型。對(duì)于新生突變導(dǎo)致NK細(xì)胞基因缺陷而患癌的情形，父母甚至可以沒(méi)有患癌病史。

人體內(nèi)除了NK細(xì)胞外，還有20多種免疫細(xì)胞。他們經(jīng)常組成一個(gè)免疫軍團(tuán)協(xié)調(diào)作戰(zhàn)，對(duì)抗感染，癌癥和其他疾病。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，利用1200個(gè)免疫檢查點(diǎn)療法的‘必需基因’和腫瘤RNA測(cè)序數(shù)據(jù)把惡性腫瘤分成‘熱腫瘤’和‘冷腫瘤’。免疫細(xì)胞軍團(tuán)能夠進(jìn)入熱腫瘤內(nèi)，但不能進(jìn)入冷腫瘤內(nèi)。利用這種方法分析6000個(gè)惡性腫瘤的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)冷腫瘤病人在不同癌癥類(lèi)型占40%-70%以上。盡管現(xiàn)在癌癥免疫治療-免疫檢查點(diǎn)療法如PD-1抑制劑-已成為革命性的治療手段，但面對(duì)冷腫瘤卻無(wú)能為力。免疫檢查點(diǎn)療法通常只對(duì)熱腫瘤有療效-目前只對(duì)約10%-30%的癌癥病人有效。但大多數(shù)癌癥患者是對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法無(wú)效的冷腫瘤病人。因此冷腫瘤已經(jīng)成為進(jìn)一步拓展免疫治療的瓶頸。如何把冷腫瘤變成熱腫瘤已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)很多冷腫瘤病人的NK細(xì)胞具有較多的先天缺陷基因，其中60%的先天缺陷基因是NK細(xì)胞的專(zhuān)一受體。患者的NK細(xì)胞攜帶先天缺陷基因越多，免疫軍團(tuán)細(xì)胞在腫瘤中的數(shù)量就越少。從而推測(cè)NK細(xì)胞成為導(dǎo)致冷腫瘤的關(guān)鍵因子：健康的NK細(xì)胞可能會(huì)招募其它免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤從而形成熱腫瘤。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)小鼠的NK細(xì)胞被清除以后，免疫細(xì)胞軍團(tuán)就不能進(jìn)入腫瘤從而形成冷腫瘤，免疫檢查點(diǎn)療法對(duì)這種冷腫瘤也沒(méi)有效果。NK細(xì)胞先天基因缺陷導(dǎo)致冷腫瘤這一發(fā)現(xiàn)為解決把冷腫瘤變成熱腫瘤這一難題提供了新思路。一個(gè)方案是給冷腫瘤病人輸入健康的沒(méi)有基因缺陷的NK細(xì)胞，可以把冷腫瘤變成熱腫瘤，從而免疫檢查點(diǎn)療法可以起到效果。另一思路是遺傳改良有先天基因缺陷的NK細(xì)胞或用藥物刺激有先天基因缺陷的NK細(xì)胞，使其增強(qiáng)活性，從而把冷腫瘤變成熱腫瘤。

目前臨床上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了NK細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法 (adoptive cell therapy) ：向腫瘤患者回輸經(jīng)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的NK細(xì)胞。主要有兩種方式：自體NK細(xì)胞過(guò)繼治療 （回輸?shù)腘K細(xì)胞來(lái)自患者本身）；同種異體NK細(xì)胞過(guò)繼治療 （回輸?shù)腘K細(xì)胞既可來(lái)源于造血干細(xì)胞，也可來(lái)源于非造血干細(xì)胞， 但必須來(lái)源于健康人群，而不是癌癥患者）。這項(xiàng)研究預(yù)示，自體NK細(xì)胞過(guò)繼療法應(yīng)該效果不好，特別是對(duì)于攜帶NK細(xì)胞先天缺陷基因多的病人。這項(xiàng)研表明NK細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法應(yīng)該看成一個(gè)輔助手段，它主要是能夠把冷腫瘤變成熱腫瘤。并不能有效的殺滅腫瘤細(xì)胞。并且對(duì)熱腫瘤病人，也不需要這種療法。對(duì)于冷腫瘤病人，理想的療法應(yīng)該是聯(lián)合免疫療法：先利用同種異體NK細(xì)胞過(guò)繼療法，將冷腫瘤變成熱腫瘤，再使用免疫檢查點(diǎn)療法（如PD-1抑制劑）或CAR-T療法。這種聯(lián)合免疫療法可能會(huì)大幅提高癌癥免疫療效，使更多的癌癥病人特別是冷腫瘤患者受益。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)攜帶NK細(xì)胞先天缺陷基因特別多的患者（大約10%的冷腫瘤人群，由于NK細(xì)胞先天缺陷基因太多而使NK細(xì)胞不能有效響應(yīng)藥物調(diào)控）的NK細(xì)胞活性很低，化學(xué)激活沒(méi)有明顯的作用，不能把冷腫瘤變成熱腫瘤，這些患者只適合NK細(xì)胞過(guò)繼療法加免疫檢查點(diǎn)療法。而對(duì)于攜帶NK細(xì)胞先天缺陷基因較少的冷腫瘤人群，除了適用NK細(xì)胞過(guò)繼療法加免疫檢查點(diǎn)療法外，也可以通過(guò)藥物調(diào)控NK細(xì)胞活性把冷腫瘤變成熱腫瘤，再實(shí)施免疫檢查點(diǎn)療法。 

另外這項(xiàng)研究對(duì)未來(lái)人類(lèi)癌癥的精準(zhǔn)預(yù)防以及控制癌癥提供了新的啟示。通過(guò)基因檢測(cè)，有癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人群在孩童時(shí)期就可以被鑒定出來(lái)。從而可以對(duì)他們進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防。比如建議他們可以盡量避開(kāi)癌癥風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境因子或不良生活習(xí)慣。在不遠(yuǎn)的將來(lái)也可以給他們輸入健康的無(wú)基因缺陷的NK細(xì)胞或利用遺傳手段校正他們的NK細(xì)胞的先天基因缺陷（如基因編輯血液干細(xì)胞）以推遲甚至避免癌癥的發(fā)生。

原文鏈接：

https://zh./journals/jamanetworkopen/fullarticle/2748998

1. Tomasetti et al., Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention, Science, 355:1330, 2017

2. Wu et al., Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature, 529:43, 2016

3. Xu et al., Association of germline variants in natural killer cells with tumor immune microenvironment subtypes, tumor-infiltrating lymphocytes, immunotherapy response, clinical outcomes, and cancer risk, JAMA Network Open, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.9292, 2019

4. Yizhak et al., RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues, Science, doi:10.1126/science.aaw0726, 2019