接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防乙型肝炎病毒（HBV） 感染的最有效方法。接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)30年，因此，一般人群不需要進(jìn)行乙肝表面抗體（抗-HBs）監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但是，有證據(jù)嗎？中國工程院院士、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝教授在“第十九次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議暨2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)年會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)年會(huì)”大會(huì)報(bào)告中對此進(jìn)行了解答，報(bào)告內(nèi)容整理如下。

乙肝疫苗的免疫保護(hù)期如何評價(jià)？

會(huì)上，莊輝院士首先介紹了兩份國際權(quán)威文件的推薦意見。2017年7月，世界衛(wèi)生組織（WHO）乙肝疫苗立場文件（《流行病學(xué)周報(bào)》）指出，應(yīng)用3針乙肝疫苗接種方案，對預(yù)防所有臨床型和慢性HBV感染的效果至少可持續(xù)30年；細(xì)胞免疫試驗(yàn)結(jié)果提示，加強(qiáng)免疫后無體液免疫記憶應(yīng)答者，并不一定對HBV易感。2018年1月12日，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)關(guān)于預(yù)防HBV感染的建議指出：新生兒、青少年或成人期接種過乙肝疫苗且免疫狀況正常者，通常不需要加強(qiáng)或再次全程接種乙肝疫苗。

那么，應(yīng)如何評價(jià)乙肝疫苗的免疫保護(hù)期？

莊輝院士提出要從以下4方面進(jìn)行全面評價(jià)：① 檢測乙肝疫苗接種者的抗-HBs，對抗體陰性者加強(qiáng)一針乙肝疫苗，檢測抗體是否轉(zhuǎn)陽（大于≥10 mIU/ml），評價(jià)其體液免疫記憶應(yīng)答率；② 調(diào)查乙肝疫苗接種者的抗-HBs和乙肝核心抗體（抗-HBc）陽轉(zhuǎn)率（抗-HBs陰性，抗-HBc陽性，為既往感染，已清除HBV）；③ 血清流行病學(xué)調(diào)查不同年齡人群及不同出生隊(duì)列的抗-HBs和抗-HBc流行率；④ 檢測乙肝疫苗接種者的HBV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。

• 檢測乙肝疫苗接種者抗-HBs，對抗體陰性者加強(qiáng)一針疫苗，評價(jià)其免疫記憶應(yīng)答率

美國阿拉斯加乙肝疫苗初次免疫（1981年接種乙肝疫苗）有應(yīng)答且后未再接種乙肝疫苗者，隨訪30年結(jié)果顯示，抗-HBs＜10 mIUml者，加強(qiáng)一針乙肝疫苗后，抗-HBs≥10 mIU/ml者占83%~100%，不同年齡組和初免后不同抗-HBs水平組之間免疫記憶應(yīng)答率均無顯著差異。

美國另外一項(xiàng)研究篩查了159名年齡為18~60歲、接種乙肝疫苗10~20年以上（1981年接種乙肝疫苗）的醫(yī)務(wù)人員，加強(qiáng)一針疫苗后，抗-HBs≥12 mIU/ml的比例為86%~100%。

• 調(diào)查乙肝疫苗接種者HBsAg和抗-HBc陽轉(zhuǎn)率

多項(xiàng)隨訪研究數(shù)據(jù)均表明，乙肝疫苗初免后30年仍然具有保護(hù)作用。

中國香港一項(xiàng)研究對新生兒乙肝疫苗初免（1983年接種乙肝疫苗）后連續(xù)隨訪30年，HBsAg和抗-HBc陽性率均無明顯增加；對中國啟東農(nóng)村人群實(shí)施乙肝疫苗（1983年接種）免疫后隨訪30年，13~17歲（1996~2000年調(diào)查）和25~30歲（2008~2012年調(diào)查）疫苗組的HBsAg陽性率分別為2.16%和1.83%，對照組的HBsAg陽性率分別為9.03%和6.73%，均無顯著差異（P＞0.05）；中國臺灣30年隨訪數(shù)據(jù)表明，接種者的HBsAg和抗-HBc陽性率均無明顯增加；中國河北正定縣乙肝疫苗初免后31年，接種者的HBsAg及抗-HBc陽性率均無明顯增加。此外，來自贊比亞的21年和30年隨訪研究也得到相似結(jié)果。

• 血清流行病學(xué)調(diào)查不同年齡人群及不同出生隊(duì)列HBsAg和抗-HBc流行率

莊院士列舉了兩項(xiàng)血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。泰國自1992年將乙肝疫苗納入新生兒免疫規(guī)劃，2004年的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，＜2歲、2~4歲、4~6歲、6~8歲、8~10歲和10~12歲兒童的HBsAg和抗-HBc陽性率均無明顯增加。

對2005~2007年中國臺灣小學(xué)一年級（7~8歲）兒童的HBV流行率調(diào)查研究表明，2005年份（1997~1998年出生）、2006年份（1998~1999年出生）和2007年份（1999~2000年出生）3個(gè)出生隊(duì)列的HBsAg和抗-HBc陽性率均無顯著差異。

• 檢測乙肝疫苗接種者HBV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答

長期HBV特異性細(xì)胞免疫檢測證明，無論抗-HBs水平如何，兒童或成人初免后的保護(hù)效果至少可以維持32年。

美國一項(xiàng)研究對44例于1981年接種過血源乙肝疫苗者隨訪32年，應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)和流式細(xì)胞微珠陣列試驗(yàn)進(jìn)行特異性HBV細(xì)胞免疫應(yīng)答檢測，結(jié)果顯示，抗-HBs≥10 mIU/ml組和抗-HBs＜10 mIU/ml組的HBV特異性細(xì)胞應(yīng)答均無顯著性差異（P＞0.05）。

為什么加強(qiáng)免疫后無免疫應(yīng)答者，不一定對HBV易感？

細(xì)胞免疫研究提示，對加強(qiáng)一針免疫后缺乏體液免疫記憶應(yīng)答，并不一定表示這類人群對HBV易感。對此，莊輝院士提出：① 判斷有無免疫記憶，以往以加強(qiáng)一針乙肝疫苗后15天檢測抗-HBs≥10 mIU/ml為標(biāo)準(zhǔn)，但有些接種者在15天后抗-HBs升高；② 動(dòng)物攻擊試驗(yàn)表明，只要檢測到抗-HBs即有保護(hù)作用；③ 有些初免者于加強(qiáng)免疫后抗-HBs＜10 mIU/ml，但有HBV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，說明有免疫記憶；④ 對加強(qiáng)免疫后抗-HBs＜10 mIU/ml者進(jìn)行隨訪觀察，未見HBsAg陽轉(zhuǎn)。

美國一項(xiàng)研究對5名抗-HBs＜10 mIU/ml的乙肝疫苗接種者加強(qiáng)一針疫苗后的免疫記憶應(yīng)答進(jìn)行隨訪。結(jié)果顯示，加強(qiáng)當(dāng)天無抗-HBs陽轉(zhuǎn)者，僅1名接種者加強(qiáng)后19天檢測抗-HBs為17 mIU/ml，其他4名加強(qiáng)后12天、10天、10天和11天時(shí)檢測的抗-HBs均＜10 mIU/ml；但加強(qiáng)后26~30天時(shí)，所有5名接種者的抗-HBs均大于10 mIU/ml。

一項(xiàng)黑猩猩HBV攻擊試驗(yàn)結(jié)果顯示，接種乙肝疫苗后抗-HBs為9 mIU/ml的2只動(dòng)物均未發(fā)生HBV感染；接種乙肝疫苗無應(yīng)答以及未接種乙肝疫苗的2只動(dòng)物均發(fā)生臨床型乙肝。因此可見，只要可以檢測出抗-HBs，即使水平＜10 mIU/ml，仍然有預(yù)防效果。

2011年11月，預(yù)防病毒性肝炎理事會(huì)（VHPB）在意大利米蘭召開會(huì)議，會(huì)上指出，評估接種乙肝疫苗后的長期預(yù)防效果，僅監(jiān)測體液免疫應(yīng)答是不夠的，細(xì)胞免疫應(yīng)答持續(xù)時(shí)間更長。

總體而言，接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少持續(xù)30年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫，但對高危人群或免疫功能低下者可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs＜10 mlU/ml，可加強(qiáng)免疫；對加強(qiáng)免疫無體液免疫記憶應(yīng)答者不一定對HBV易感，因他們可能仍有特異性HBV細(xì)胞免疫記憶應(yīng)答。

（中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 徐嘉惠 整理 莊輝 院士審閱）