自上世紀90 年代以來，為了控制心血管疾病，對人血液中膽固醇的認識逐漸深入，知道了：血液總膽固醇的濃度過高是產生心血管疾病的原因。因此在上世紀90年代起，控制和減少在飲食中攝入膽固醇，使血液膽固醇降低成為人們的熱點。隨著對脂類的研究發(fā)現(xiàn)，最主要引起心血管疾病的是低密度脂蛋白（LDL）。對LDL的定量方法是對LDL內含的膽固醇濃度進行檢測。因此，習慣上所謂LDL的檢測量，實際上是以低密度脂蛋白的膽固醇（LDL-C）表示的。盡管，在心血管疾病和人血液內脂類的關系的研究不斷深入，但是到今天，大多的心血管疾病專家，依然以控制和減少血液中LDL-C，作為診斷、監(jiān)視和過篩心血管疾病的主要檢測項目。
有人提出疑問，為什么我們沒有更多地關心血液中還有一個脂蛋白，它的名字叫脂蛋白（a）[Lp(a)]？有不少的文獻和經研究報告，都指出：也許脂蛋白（a）對人心血管疾病的危害更嚴重！一些健康體檢的檢測項目中，包含了Lp（a）。確實有被體檢的“表面健康”人，被檢出Lp（a）濃度的升高！詢問臨床醫(yī)生或臨床實驗室，究竟這是什么脂蛋白？它對我們的心血管健康的影響有多大？升高的Lp（a）有什么藥物可以使它減少？可惜，臨床和實驗室的有關人員，都沒有很好的回答。其實，這樣的問題早就出現(xiàn)在全世界的臨床界！對Lp（a）檢測的標準化也有了很大的進展。但是，究竟這個脂蛋白對我們人體有多大的危害？這個項目是否需要對一般人群進行廣泛過篩？升高的Lp（a）目前有什么藥物可以使血液Lp（a）下降？等等。就是在2018年，美國的心臟協(xié)會（AHA）和美國的心臟病學會（ACC）聯(lián)合發(fā)布的最新的控制膽固醇治療導則中，沒有提及Lp（a）的內容。究竟世界上的心血管疾病專家是怎么看待Lp（a）的？我在許多年前就開始關心Lp（a），寫過Lp（a）檢測標準化的文章。近幾年，也一直在關心臨床實驗室檢測Lp（a）上的觀點和標準化進展。可是，臨床上究竟怎樣看待Lp（a）確實沒有太多的關心！何況，這樣的文章很少能夠讀到。好消息是，美國國家脂類聯(lián)合會（NLA）的專家們，在最近的一期NLA的臨床脂類學雜志上，刊登了一篇聲明：在臨床實踐中使用脂蛋白（a）：這個生物標志物的時代已經來臨了。這篇聲明詳細地敘述了環(huán)繞Lp（a）的各方面內容。也許可以較好地回答上述的各個問題。為了讓大家了解和知道，我們應該怎樣去認識Lp（a），我將這篇聲明做了一些翻譯。選擇其中部分內容，做成微信。逐漸向大家介紹。在臨床實踐中使用Lp（a）：一個生物標志物它的時代到來了。Lp（a）是一個動脈粥樣硬化心血管疾病很好識別的獨立風險因子，在人群中據估計有Lp（a）升高水平的約占20%。臨床觀察和遺傳證據強烈地支持Lp（a）血漿高濃度與事件關聯(lián)的動脈粥樣硬化心血管疾病風險增加有因果關系，如心肌梗死和中風、和瓣膜性主動脈狹窄（Valvular Aortic Stenosis）。在聲明中，我們回顧了一系列臨床實踐中檢測Lp（a）以證據為基礎的考慮，并利用Lp（a）水平在一級和二級預防中進行治療的做法。2014年，國家脂類聯(lián)合會（NLA）組織一個專家組去形成一個高血脂癥以病人為中心的管理建議（部分1）。該證據為基礎使用的是，來自隨機化對照試驗（RCT）、對RCT結果的薈萃分析、和對臨床觀察、遺傳的、代謝的、和機制的研究結果的評審。依據證據的總體，NLA部分1建議奠定了幾個核心原則和結論。一個重要的核心原則是，由循環(huán)的含有載脂蛋白B的脂蛋白（非-HDL-C、LDL-C、被稱為致動脈粥樣硬化膽固醇）攜帶的膽固醇升高的水平，是動脈粥樣硬化的根源，對大多臨床動脈粥樣硬化心血管疾病有關事件，是關鍵的潛在過程。另一個核心原則是，提供者應以病人為中心的方式，考慮每個病人的環(huán)境、目的、和傾向。對病人做出診斷和治療決定的過程中，病人是一個活躍的參與者，臨床醫(yī)生與病人分享的決定應以質量的目的、潛在的風險、和副作用、以及好處和風險等為基礎。2015年，NLA以病人為中心的高血脂癥的管理部分2，發(fā)表的是對部分1 的擴展，臨床醫(yī)生需要更多的指導，特別是，在證據基礎缺少穩(wěn)健性或RCT證據缺少下，指導臨床做出決定。近期2019 NLA聲明，是由廣泛的和國際專家組形成的。該過程開始由NLA科學出版物委員會主席指定的執(zhí)行指導委員會。然后選擇專家組成員。在關鍵臨床問題同意后，由專家在證據的質量和強度的分級后起草了建議，最后形成了該聲明。a、問題：是什么提議的病理生理機制，支持了在升高的Lp（a）循環(huán)濃度和（1）動脈粥樣硬化疾病（ASCVD）和（2）瓣膜性主動脈狹窄（VAS）間的因果聯(lián)系？觀察的和遺傳的證據強烈地支持了在高血漿脂蛋白（a）[Lp(a)]濃度和增加ASCVD與VAS的風險。盡管在這些關系的背后精確的病理生理機制沒有完全清楚，機制看來涉及了Lp（a）成分，即它類似低密度脂蛋白（LDL）顆粒，但Lp（a）顆粒內還有載脂蛋白（a）[apo(a)]通過二硫鍵載脂蛋白B（apoB）鏈接（圖1），成為Lp（a）的特征，也是臨床實驗室檢測Lp（a）時，將apo（a）作為檢測目標。apo（a）蛋白與纖溶酶原（plasminogen）具有同源性，在體外以及在一些動物模式中，它抑制了纖維蛋白的降解。歷史上有建議，高濃度的循環(huán)Lp（a）可以提供存活的好處，通過促進傷口愈合，減少出血、和在兒童出生期間有助于止血。ASCVD和VAS都出現(xiàn)了狹窄、以及在動脈內膜內和大動脈閥小葉中膽固醇的沉積。在易感個體中，Lp（a）協(xié)調了促進冠狀動脈的易受傷害的斑塊內血栓的形成、或在狹窄點，會增加心肌梗死（MI）的風險；血栓形成栓塞會增加缺血性中風的風險（圖1）。Lp（a）的LDL部分的膽固醇含量會激勵膽固醇堆積在動脈內膜和在主動脈瓣葉處，導致在MI和缺血性中風有癥狀的動脈粥樣硬化（圖1）。但是，即使在非常高Lp（a）濃度下，如100mg/dl，Lp（a）的膽固醇濃度僅為33 mg/dl，不像會引起膽固醇在組織內的大量堆積。圖1、提議的病理生理機制支持了在Lp（a）升高的循環(huán)濃度和（1）動脈粥樣硬化疾病和（2）主動脈瓣狹窄間的一個因果聯(lián)系。圖中：LDL；PL為磷脂；TG；FC游離膽固醇；CE膽固醇酯；apoB100載脂蛋白B100；KIV環(huán)餅IV；KV環(huán)餅V；P蛋白水解酶；apo（a）載脂蛋白（a）；OxPL氧化的磷脂。
盡管ASCVD和VAS是不同的臨床疾病，它們具有多個風險因子是共同的和類似的病理過程。證據建議，氧化的磷脂（oxPL）修飾Lp（a），主要通過共價結合到它的獨特的apo（a）成分，可能是Lp（a）致病性的關鍵，并提供了在ASCVD和VAS間機制的聯(lián)系。氧化的磷脂與apo(a)-Lp(a)集中在動脈和主動脈瓣損害處，會直接參與這些失調的病理過程，通過激勵內皮功能失調、脂類的堆積、炎癥和在瓣型間質細胞（VIC）內成骨分化，導致鈣化。oxPL影響的遺傳證據已經展現(xiàn)，在升高的oxPL對Lp（a）的關系和對冠狀心臟?。–HD）和主動脈瓣狹窄的風險間的聯(lián)系已經被檢出。近期對具有VAS 145例老年病人（70.3±9.9歲）的預期研究，發(fā)現(xiàn)較高的Lp（a）和oxPL水平顯著地增加了疾病進展；被多個模式影像方法評估，包括主動脈閥的置換和死亡。在體外研究中，展現(xiàn)了疾病與Lp（a）有關的瓣型間質細胞（VIC）的oxPL成骨分化解調，并進一步顯示了，這個作用可以使oxPL失活的抗體顯著減少，建議了一個重要的治療介入，可以緩慢具有VAS和升高Lp（a）的個體的疾病進程。載脂蛋白（a）[apo(a)]，依附到一個類似LDL顆粒的載脂蛋白B的片段上，是在Lp（a）內含有的一個獨特蛋白。 apo(a)具有與纖溶酶原同源性，會抑制纖維蛋白溶解（纖溶），這樣增加血栓的形成。 在斑塊破裂處通過抑制纖維蛋白的溶解，apo（a）具有潛在地引起MI和缺血性中風。 在湍流的流動處的形成血栓，會激勵動脈粥樣硬化和瓣膜性主動脈狹窄。 apo（a）具有獨特的性質，通過內皮功能失調和前炎癥的響應，激勵啟動和進展動脈粥樣硬化和鈣化瓣膜主動脈瓣狹窄，以及促成骨鈣化的促成骨作用。 許多這些作用看來是給氧化的磷脂，其中Lp（a）是優(yōu)先的載體，它共價結合負載到Lp（a）的apo（a）部分。
b、問題：是否來自薈萃分析、大型預期性、以人群為基礎的研究、大型孟德爾研究、和基因組關聯(lián)（GWA，genomewide association）可用的高質量數(shù)據，支持了升高的循環(huán)Lp（a）濃度和（1）ASCVD；（2）VAS；以及和（3）死亡率的關系？
成年人的預期和以人群為基礎的薈萃分析，顯示了在Lp（a）濃度高于30 mg/dl（62 nmol/L）處CHD和MI的風險增加，并在高于50 mg/dl（100 nmol/L）處增加了缺血性中風的風險。但是，影響的大小是溫和的，像包括所有可以的研究：（1）無論大小和研究的質量，和使用的Lp（a）檢測方法的質量，以及（2）是否使用的血漿樣品是新鮮的或已經被冰凍做較長時間的保存。另一個薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較小apo（a）異構體 [和高的Lp(a)濃度] 的個體，比較大spo（a）異構體（和低Lp(a)濃度）的個體，CHD和缺血性中風的風險要高約2倍。。最后，一個薈萃分析了4個小的各個研究，發(fā)現(xiàn)年輕人具有高的Lp（a）濃度，較低濃度的中風風險大4倍。INTERheart研究了6086例第一次MI和6857例對照組，按照種族分級（非洲人、中國人、阿拉伯人、拉丁美國人、南亞人、和東南亞人），對年齡和性別進行了調整，檢查了Lp（a）濃度和異構體大小（使用了一個對異構體不精確的檢測方法）對MI風險的影響。Lp（a）濃度＞50mg/dl的與MI風險增加有關（odd比1.48；95%CI1.32-1.67；P＜0.0001），與確定的ASCVD風險因子無關。盡管在異構體大小與Lp（a）濃度間呈反向關系，這個關系調整了Lp（a）濃度后沒有持續(xù)。Lp（a）濃度和MI風險間的關系對所有種族顯著，除了非洲人和阿拉伯人，并在南亞人和拉丁美洲人是最高的。是否這些發(fā)現(xiàn)因種族差異或較小的非洲人和阿拉伯人個體的取樣大小，這是與其他組比較而言，尚不確定。大型預期的，與群體為基礎的研究使用了對異構體不靈敏檢測方法，檢測了新鮮樣品內的血漿Lp（a），顯示了Lp（a）在最高的5%的百分位數(shù)（≥120 mg/dl；258 nmol/L）與在較低的20%百分位數(shù)（＜5mg/dl；7nmol/L）的比較，具有3-到4-倍的MI風險和3-倍VAS風險（表2）。在相應研究中，具有最高的與最低的Lp（a）濃度的，具有5-倍冠狀動脈狹窄的風險、1.7倍的頸動脈狹窄的風險、1.6倍缺血性中風的風險，1.6倍股動脈狹窄的風險、1.5倍到2倍的心衰的風險、1.5倍心血管死亡的風險、和1.2倍所有原因死亡的風險。但是，在涉及非洲美國人的預期研究中，升高的Lp（a）水平沒有被發(fā)現(xiàn)增加了心衰事件的風險。表2、是否可用的、來自薈萃分析的高質量數(shù)據、大型觀察研究、孟德爾隨機化研究、和全組基因關聯(lián)研究等，支持了升高的循環(huán)Lp（a）濃度與（1）動脈粥樣硬化心血管疾病，（2）主動脈閥瓣狹窄、和（3）死亡率間的關系？大型孟德爾隨機化研究，較少受到混淆和反向因果關系的影響的，進一步支持了血漿升高的Lp（a）代表了為急性MI、缺血性中風、VAS、冠狀動脈狹窄、頸動脈狹窄、股動脈狹窄、心衰、心血管死亡、和所有原因死亡的一個獨立的、遺傳的和因果關聯(lián)的因子（表2）。重要的是，在孟德爾隨機化研究可用的所有遺傳工具，那些為Lp（a）具有最大統(tǒng)計功效的，一個單一核酸多態(tài)性和環(huán)餅IV的2型重復數(shù)二者的每一個，解釋了血漿濃度中所有變異超過25%。換言之，來自孟德爾隨機化研究的所有證據對任何生物標志物和任何疾病，證據支持了高Lp（a）濃度對ASCVD和VAS的因果是最強烈的。a、問題：什么是關鍵的實驗室檢測問題，它是否會影響臨床醫(yī)生對報告Lp（a）值的解釋？Lp（a）具有高度非均相性的結構，因人群中存在許多不同異構體的大小。血漿Lp（a）水平的分布呈高度偏態(tài)，并在不同種族組中有相當大的差異。來自臨床的觀點，這些因素對Lp（a）的檢測具有重要的影響。關鍵問題包括（1）檢測的報告Lp（a）值普遍為質量濃度（mg/dl）和顆粒濃度（nmol/L）；（2）Lp（a）檢測缺乏標準化；（3）沒有對不同風險組、種族人群、和共存病等，以證據為基礎的Lp（a）判斷限。b、問題：近期可用的檢測的局限性是什么？檢測的性能特性如何影響臨床對結果的解釋？近期可用的檢測還沒有實現(xiàn)全球的標準化管理。盡管一些市售可用的檢測使用的校準品是可溯源的，如WHO/IFCC的第二參考物質，提議的參考物質-2B。但情況不是這樣的，值得注意的是，報告的結果還大多以mg/dl表示。而且，不同檢測方法得到的值的不一致，即使那些以nmol/L報告的還沒有被統(tǒng)一。所以，潛在出現(xiàn)的Lp（a）的免疫檢測的偏移，因為存在著不同大小異構體中重復部分的各個不同數(shù)量所致。經典地，這個偏移表明了對一個小Lp（a）異構體水平的低估，和對大的Lp（a）異構體的高估。這個偏移可導致對病人具有的Lp（a）水平緊靠預定判斷限的錯誤分類。一些市售可用的檢測使用了5-點校準品來消除與異構體有關的偏移，因為校準品內含有一個范圍的Lp（a）的異構體。已經建議中止使用mg/dl。作為提議的參考物質-2B以nmol/L表示，Lp（a）異構體具有不同的分子量，不像其他脂類和脂蛋白，不可在mg/dl和nmol/L間直接轉換。統(tǒng)一使用nmol/L可以：（1）創(chuàng)建一個機會，使Lp（a）檢測標準化和一致，因為用作校準品的Lp（a）種類分子量與檢測結果無關；（2）促進未來對Lp（a）臨床研究和確定以證據為基礎的指導。所以，在缺乏Lp（a）檢測標準化下，臨床醫(yī)生應盡可能使用的檢測方法，可報告nmol/L單位、使用5-點或類似校準品、和以WHO/IFCC的二級參考物質為準。c、問題：為確定高風險，依據年齡、性別、和種族，什么應是人群Lp（a）的判斷限值？為依據年齡、性別、和種族確定特定判斷限值的證據基礎一般是不完全的。這也應用到具有共生病的情況，如家屬性的高膽固醇血癥（FH）、糖尿病、或腎病的個體。對Lp（a）濃度或人群特定的百分位數(shù)確定判斷限值一直有爭論。這是因為Lp（a）水平的分布在不同種族組是不同的（表3），并受某些疾病的情況影響。例如，動脈粥樣硬化的多種族研究，發(fā)現(xiàn)在白種人、中國美國人、和西班牙人的判斷限在≥ 50 mg/dl為最佳預示CHD；對黑種人的相應值為≥ 30 mg/dl。另一個方面，在社區(qū)研究動脈粥樣硬化風險中，發(fā)現(xiàn)在白種人和黑種人個體間的風險沒有差異，與使用的判斷限無關。而且，不同人群（如，一級預防和二級預防）的各個研究中，帶來了不同判斷限值（各自為≥ 30 mg/dl和≥ 50 mg/dl）?？磥?，這些觀察不像是反映了Lp（a）潛在的病理生理學上的差異。盡管不同組看來具有各種風險因子的方式，影響了Lp（a）的分布；也有可能是，不同觀察的判斷限值反映了各個研究選擇的偏移、不同的統(tǒng)計功效、和其他混淆的影響。所以，我們建議一個暫定的統(tǒng)一的判斷限值≥100 nmol/L（約≥50 mg/dl），這被系列人群的最大薈萃分析所支持。盡管一些導則，包括2018的美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）的膽固醇導則，建議Lp（a）值≥125 nmol/L（或≥50 mg/dl）可考慮為高風險，我們的文獻評審建議，在白種人的美國人群的第80%百分位數(shù)，較初略地約為100 nmol/L，依據使用的檢測方法和被評估的人群。d、問題：因為Lp（a）的膽固醇含量被包括在檢測的LDL-C內，是否有一定程度的LDL-C，其中Lp（a）的檢測應該被認為與臨床病史無關？一些研究已經顯示了，較低LDL-C減弱或消除了因升高的Lp（a）給予的風險。另一方面，其他研究已經顯示了，Lp（a）明確地對他汀治療個體的殘余風險有影響。2018的薈萃分析中，升高的Lp（a）對他汀治療出現(xiàn)CVD事件，相對于對照治療個體，是較LDL-C更強烈的風險因子。所以，它會合理地推測，對具有升高的LDL-C個體檢測Lp（a），可證實個體，接受更強烈的降低LDL-C治療有好處，包括使用PCKS9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/ 可欣 9型）抑制劑治療，已經顯示了使Lp（a）下降~20%-30%。但是，該命題尚未在臨床研究中直接測試。值得這主意的是，近期風險預示的推算，如Framingham Risk Score（Framingham風險得分）或Pooled Cohort Equations（混合隊列等式），沒有包括Lp（a），來自多個組織和協(xié)會建議的推薦，對具有中間風險得分的個體應檢測Lp（a）。所以，目前，我們建議，檢測Lp（a）應考慮何時臨床上有指示，沒有必要與僅僅LDL-C高的基礎水平有關。因為他汀和PCKS9抑制劑降低LDL-C上，對高Lp（a）濃度的很少有效，發(fā)現(xiàn)使用這些藥物治療后LDL-C的降低低于預期，應提示Lp（a）明顯升高的可能性。具有明顯升高的LDL-C值的一些病人，具有的水平建議為FH的，已經被發(fā)現(xiàn)，因為主要是Lp（a）升高的臨床表現(xiàn)。近期檢測的Lp（a）沒有標準化或實現(xiàn)一致。 可用的檢測方法報告Lp（a）有mg/dl或nmol/L，會出現(xiàn)展現(xiàn)Lp（a）異構體所致的偏移。 關于依據年齡、性別、種族，或存在共生疾病的，使用不同的風險判斷限值，證據不完全。 升高的Lp（a）看來在整個LDL-C濃度廣泛范圍下，認為是ASCVD升高的風險。 Lp（a）水平＞50mg/dl（＞100 nmol/L），可考慮對初始他汀治療下作為一個有幫助的風險增強因子。這個水平相當于在主要為白種人中，人群的第80%百分位數(shù)的情況。 在非洲美國人相當于第80%百分位數(shù)的約150 nmol/L，但不明確的是，是否應應用不同的風險臨界值或判斷限。臨床醫(yī)生應了解非洲美國人具有的Lp（a）水平，較白種人約高3倍。
| | | | | 1、為了檢測Lp（a），推薦：免疫化學檢測，以WHO/IFCC二級參考物質校準，在報告中應以nmol/L表示。 | | | | 2、在為臨床風險評估和治療決定使用Lp（a）值時，不建議使用轉換因子將mg/dl值轉換為nmol/L。 | | | | 3、在為白種人評估臨床風險時使用的Lp（a）值，合適地使用檢測值≥50 mg/dl或100 nmol/L，作為建議的升高風險的水平。 | | |
附注：IFCCLM：臨床化學和檢驗醫(yī)學聯(lián)合會；EO：專家觀點；LD：有限的數(shù)據；NR：非隨機化的；R：隨機化的；RTC：隨機化的對照試驗。“B”和“C”是序列的字母清單，即：A-＞B-＞C-等。為NLA分級系統(tǒng)采納的方法學和分級系統(tǒng)，用于2015ACC/AHA的臨床實踐導則建議的分類系統(tǒng)。所有推薦的分級是被推薦的等級（或強度）分類的，以及被支持推薦的證據水平（或質量）分級的。決定檢測Lp（a）應在病人和他/她的衛(wèi)生健康提供者間進行完整徹底的好處、風險討論后，再做決定。分享做出決定應反映了個人的偏愛和價值。決定也應依據家屬病史、是否存在共存疾病的情況、種族、和/或關注的未來風險。在沒有急性疾病下，人的一生中Lp（a）值穩(wěn)定的，不受生活方式的影響。所以，對所有個體決定檢測Lp（a）時，在人一生的生命中只要有一次檢測即可；依據升高的Lp（a）水平和增加的風險間有聯(lián)系的強烈支持，與遺傳的發(fā)現(xiàn)一起，指示了升高的Lp（a），與早發(fā)的ASCVD和VAS有因果關系。但是，還沒有近期的證據，證實這樣一個做法方式的好處，近期也沒有什么藥物治療去降低Lp（a）的水平，去預防影響ASCVD的后果或VAS的進展。所以，盡管一些組織成員支持，對某些個體進行Lp（a）的檢測，但至今尚未形成統(tǒng)一檢測Lp（a）標準化。科學聲明委員會了解到，統(tǒng)一的過篩方式、以及檢測的費用與其他心血管疾病的過篩檢測相對講不算昂貴，看來很少有危害。隨著更多的數(shù)據期未來可用，應會重新評價統(tǒng)一檢測Lp（a）潛在價值。b、問題：造成考慮一級預防中檢測Lp（a）的臨床因素是什么？全世界有20%這樣大的人群比例，具有Lp（a）＞50 mg/dl。預期以人群為基礎的研究，顯示了檢測Lp（a）預測的，不僅是15-年的CVD后果，而且改善了CVD風險的預測。多個國家的和國際的（歐洲心臟協(xié)會/歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會）導則推薦了，如果某個體具有文件記錄的（即病史）ASCVD（特別在近期最適降低脂類治療的事件）、驗證高膽固醇血癥或遺傳FH、早出現(xiàn)的ASCVD、或過早ASCVD的一級家庭成員（直系親屬），特別是缺乏傳統(tǒng)的風險因子。依據797例病人的串聯(lián)過篩的結果，這是來自西班牙注冊的分子上確定的雜合子FH病人，在遺傳上逐級過篩檢測Lp（a）中，為確認臨床ASCVD增加風險淵源者關系上是一個有效的工具，特別在共同存在FH和升高的Lp（a）下。2018ACC/AHA多組織對血液膽固醇管理的導則，沒有提供推薦常規(guī)檢測Lp（a）。但是，2018導則進一步聲明，若Lp（a）檢測的結果對臨床醫(yī)生可用，升高濃度為≥ 50 mg/dl或≥125 nmol/L的，會考慮是一個風險增強因子，對年齡為40-75歲的、LDL-C為70-189mg/dl、病人處于中度風險（7.5%~19.9%10-年風險）的，適合中度他汀治療。另外，一個升高的Lp（a）會對處于臨界風險（5%~7.4%）和LDL-C為70-189 mg/dl的、年齡為40-75歲的病人，在考慮開始他汀治療時（等級Ⅱb B-NR），有助于風險討論。考慮這個推薦的一個潛在警告，是來自2個大型隨機化臨床試驗和一個觀察研究的一部分，他們檢查了女性的血液樣品的Lp（a），建議在Lp（a）濃度≥ 50 mg/dl預示了心血管風險增加的，僅是具有總膽固醇≥ 220 mg/dl的個體。但是，其他的較大研究沒有支持這個觀點。兩個國際疾病分級（ICD）-10代碼，已經被添加到證明Lp（a）檢測[E78.41 = 升高的Lp（a）和Z78.41 = 升高的Lp（a）的家屬史]。Lp（a）水平在整個生命中的相對穩(wěn)定性，支持了一般沒有必要重復檢測，被檢者在某個急性疾病下，不應去采集血液樣品進行Lp（a）的檢測。Lp（a）檢測對確定下列成年人ASCVD事件的風險評估是合適的：c、問題：在降低Lp（a）水平上近期有什么是可用的治療？是否有證據，減少Lp（a）將減少ASCVD和VAS、或腦血管疾病的發(fā)生率？一般的生活方式改變、包括較低的脂類飲食和中度到劇烈的每天體育鍛煉，均對Lp（a）水平沒有顯著的作用。女性激素替代治療（HRT）在降低Lp（a）水平上，和在女性健康研究上，HRT觀察到改善了跨越Lp（a）五分位數(shù)的CVD風險。但是，在心臟和雌二醇/progestin孕酮置換研究（二級預防）和女性健康倡議（一級預防）的隨機化試驗中，HRT有關的不利事件（乳房癌、中風、血栓形成）超出了在CVD上的任何好處。所以，純粹作為降低Lp（a）的目的，沒有推薦HRT。煙酸治療可使Lp（a）顯著減少達23%。在AIM HIGH和HPS2 THRIVE中，它添加到他汀中治療高風險的ASCVD病人，他們的LDL-C水平接近或在目標（＜75mg/dl）的，沒有顯示改善ASCVD的后果；并且與增加的危害有關（新開始的糖尿病、出血、肌病、和感染）。這個發(fā)現(xiàn)的潛在解釋是煙酸限制了減少Lp（a）濃度的能力，在這些病人中具有最高的基礎Lp（a）水平和小的異構體大小。他汀治療已經展現(xiàn)了在一級和二級預防中升高的Lp（a）病人的好處。2018年的薈萃分析，對升高的Lp（a）和具有CV事件病史的病人，總結認為，在他汀治療的具有Lp（a）水平＞50mg/dl的、處于一個顯著高的CVD風險的病人，與水平＜30mg/dl的病人比較，與其他傳統(tǒng)的CVD風險因子無關。在PCKS9抑制劑與Lp（a）減少的關系尚不明確。FOURIER試驗的分析展現(xiàn)了，evolocumab減少了Lp（a）27%；在MACE中，具有Lp（a）＞中位數(shù)（37nmol/L）的病人減少了23%（危害率[HR]0.77,95% CI 0.67-0.88），而Lp（a）＜中位數(shù)的，減少了7%（HR0.93,0.80-1.08）。具有較高基礎Lp（a）水平的病人，具有較大的絕對Lp（a）減少，趨向于從PCKS9抑制劑中得到較大的好處。在ODYSSEYOUTCOMES中，以alirocumab對具有較高基礎水平Lp（a）病人在MACE上也是較大的絕對好處。另外，基礎Lp（a）值預測了MACE風險。盡管病人減少LDL-C，是alirocumab減少事件的主要因子，在MACE中是減少Lp（a）的一個獨立貢獻，總的CV事件也展現(xiàn)了。對PCKS9抑制劑后果試驗的更多分析，將被需要支持它們對升高Lp（a）水平病人的使用。（注：文中的evolocumab和alirocumab，均為PCKS9的商品名。）以洛美他派（lomitapide）治療純合子的FH病人中，報告了Lp（a）有20%-25%的溫和減少，這是一個微粒體三油酸甘油酯轉換蛋白抑制劑。但是，沒有研究顯示在這個獨特人群中的（逐漸）增量的好處。在缺乏數(shù)據下，洛美他派沒有指示降低Lp（a）或減少ASCVD風險。脂蛋白分離術（LA），劇烈地降低LDL-C超過60%，并減少了血漿氧化磷脂的水平，已知后者是血管炎癥的解調劑。對預測動脈粥樣硬化進展，發(fā)現(xiàn)主要地在含有Lp（a）的部分，可對具有藥物抵抗、無法控制LDL-C水平（有CVD下為＞160mg/dl和無CVD下＞300 mg/dl）的病人，進行脂蛋白分離治療，有效地達到血液內脂蛋白濃度理想的程度。2010年，德國健康護理系統(tǒng)批準了LA治療，針對具有升高的Lp（a）（＞60mg/dl；120 nmol/L）的ASCVD病人，和近期復發(fā)ASCVD事件，無論LDL-C的水平。近期，有超過1400名德國人接受了每周LA治療，對升高的Lp（a）和CVD預防。自從開始為Lp（a）減少的LA治療以來，德國進行了三個預期/回顧性試驗，涉及超過400名個體，已經展現(xiàn)了MACE的70%減少，這是與處理前事件的比較。另外，Khan等進行了單一盲檢、對照控制的、交叉試驗，對具有難治心絞痛和升高的Lp（a）水平（＞50mg/dl）病人每周進行LA治療。心肌灌注逆轉，研究的初始結果，在LA與sham治療比較后增加了，得到了一個凈處理增加0.63（95%CI 0.27-0.89；P＜0.001組間）。在美國，LA主要用于減少具有嚴重FH和ASCVD病人的LDL-C。一些特定的脂類中心也具有使用的LA為選定的非常高風險的病人降低LDL-C和Lp（a），如那些復發(fā)ASCVD事件的，除了最合適降低脂類的藥物外；非常有效。近期在體外數(shù)據展現(xiàn)的，一個抗體結合失活的oxPL，減少了Lp（a）的ofLp(a)促進成骨作用。，提供了證據支持臨床研究使用治療的抗體。目前，沒有關于為治療VAS去降低Lp（a）的臨床數(shù)據，以及可用的降低脂類藥物的治療，以及LA對VAS后果均未知。對鈣化VAS病人使用他汀會適當?shù)厣週p（a）和氧化磷脂，理論上可激勵進展的作用。apo（a）反義寡核苷酸（AKCEAapo（a）-LRx）的階段2臨床試驗，已經在具有升高的Lp（a）和ASCVD病人中完成。這些研究展現(xiàn)了依據使用的劑量，Lp(a)減少35%-80%；但是，需要更多的試驗去顯示安全性，和改善的ASCVD的后果，在該藥物被考慮臨床使用前。生活方式的質量，包括飲食、和體育鍛煉，沒有對Lp（a）水平有顯著影響。 他汀治療沒有減少Lp（a）的水平。 具有ASCVD病史的病人，正在服用他汀的；具有Lp（a）≥50 mg/dl是處于ASCVD事件增加的風險，與其他風險因子無關。 煙酸降低Lp（a），對使用他汀的病人沒有展現(xiàn)ASCVD風險減少的好處，會引起危害。 洛美他派，被指示對純合子FH病人減少LDL-C，也減少Lp（a）；但沒有被推薦減少ASCVD風險。 PCKS9抑制劑降低Lp（a），但Lp（a）減少對他們的ASCVD風險的減少貢獻依然不明確。 LDL分離法降低Lp（a），有時被用于升高的Lp（a）和復發(fā)ASCVD事件的病人。
d、問題：什么臨床因子會考慮在二級預防中進行Lp（a）檢測？對明確ASCVD（中風、CHD、外圍動脈病、和VAS）病人，繼續(xù)逐步推薦進行Lp（a）的過篩。過篩的最一致的障礙是，依據缺乏證據展現(xiàn)的，降低Lp（a）與LDL-C減少不利的與CVD有關事件無關。盡管可以被有經驗的脂類學家為所有二級預防病人進行過篩得到一個情況，以下的討論通過了最可用的證據，指導臨床利用檢測Lp（a）。什么臨床情況Lp（a）的過篩在二級預防是合適的，包括成年人（1）具有早出現(xiàn)ASCVD有關的事件，（2）具有復發(fā)ASCVD事件，包括個體盡管有足夠的風險因素控制，但在經皮介入和旁路移植術失敗后的靶血管再狹窄；（3）年齡＜55歲的缺血性中風，年齡＜45歲的早發(fā)ASCVD有關事件的個體，已經顯示了較多地像有Lp（a）水平＞50mg/dl，與年齡＞60歲的個體比較，有急性冠脈綜合征三倍可能性的風險。在風險影響LDL-C，但被他汀治療降低下，Lp（a）已經顯示了是一個強烈的風險預示。一個大型薈萃分析，在7個一級的和二級的預防、有對照控制的他汀試驗中，登記了29069例病人，發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平＞50mg/dl接受他汀治療的病人（15%人群）具有MACEHR（以主要不良心血管事件（MACE）（即：1，死亡；2，發(fā)生非致命的心肌梗死；3；發(fā)生非致命的腦血管事件）作為觀察終點，作者對隊列進行了三年的隨訪。）為1.48（1.23-1.78），與Lp（a）＜50mg/dl的個體在對照組的比較，具有的HR為1.23（1.04-1.45）（圖2）。圖2、他汀治療組與對照組的Lp（a）濃度對incident事件的心血管疾病的預測價值。*調整了年齡、性別、以往心血管疾病、糖尿病、吸煙、收縮性血液、LDL膽固醇被糾正了脂蛋白（a）膽固醇、和HDL-C。來自Willeit等，2018.
在約FH的三分之一個體中，也具有Lp（a）水平≥50 mg/dl，是ASCVD的顯著促進劑，也是指示對FH家屬進行過篩Lp（a）必要性。這些發(fā)現(xiàn)建議了對具有ASCVD的FH病人檢測Lp（a）是合適的。Lp（a）水平和中風間的關系，通常建議Lp（a）是腦血管疾病的風險因子。一個病例-對照預期對列研究的薈萃分析，包括了5029個中風事件，發(fā)現(xiàn)Lp（a）是缺血性中風的獨立風險因子，特別在年齡＜55歲的成年人。因為占優(yōu)勢的證據支持了Lp（a）作為一個獨立的風險因子，它會合適地對具有缺血性中風的、年齡＜55歲的成年人檢測Lp（a）。它也會合適地對具有鈣化VAS個體檢測Lp（a）。兩個單核苷酸的多態(tài)性（rs10455872和rs3798220），確定了血漿Lp（a）的水平，與鈣化VAS對于Lp（a）水平呈比例增加的風險有關。一個研究報告了鈣化VAS的HR，范圍從Lp（a）＜20mg/dl的1.2，到水平＞90mg/dl的2.9。另一項研究報道，血漿Lp（a）水平每對數(shù)單位增加VAS的優(yōu)勢比為1.61。一個近期的預期研究發(fā)現(xiàn)，1）主動脈瓣鈣化得分，對最高三分位Lp（a）水平個體與最低三分位水平比，得分快速增加3×，與調整其他風險因子無關；2）由超聲心動圖的主動脈峰值射流速度度量的疾病進展，與最高和最低三分位比較。幾乎為2x 更大；3）主動脈瓣置換和所有原因死亡率的一個合成結果的危害比，與三分位的最高和最低相比為1.87。計算的LDL-C，包括了含有在Lp（a）內的膽固醇。因為Lp（a）膽固醇沒有被他汀減少，具有升高Lp（a）的個體會具有對他汀治療使LDL減少低于預期的響應。來自GWA研究的數(shù)據報告了嚴重遺傳變異體，包括在LPA基因內的rs10455872，在他汀治療降低LDL-C上考慮衰減大于4%的。一個孟德爾隨機化分析，總結認為Lp（a）很大的絕對減少，會需要展現(xiàn)在ASCVD風險上有意義的減少。這個作用的大小是顯著的，當改變的Lp（a）是5 mg/dl，比例風險減少1.3%；如果改變的是120 mg/dl，風險減少27.7%。這個分析建議了作用是顯著的。另一個孟德爾隨機化分析建議，在Lp（a）絕對減少66 mg/dl，會造成相同的相對風險減少如LDL-C減少了38.7 mg/dl（1 mmol/L）。這些研究對新的治療直接導向Lp（a）的潛在ASCVD后果試驗，設計和輸入指標，是重要考慮的。對具有下列情況的成年人檢測Lp（a）是合適的： 早發(fā)ASCVD（男性＜55歲、女性＜65歲）。 復發(fā)的或在進展中的ASCVD，除非有最適的脂類下降。 Lp（a）與鈣化VAS增加的風險有關，與Lp（a）水平呈比例關系，檢測Lp（a）對這個=失調的病人是合適的。 具有高Lp（a）水平的病人在他汀治療中，會具有低于預期的LDL-C的減少。 缺少近期的證據，在具有明確的ASCVD的個體中去展現(xiàn)降低Lp（a）可減少ASCVD事件，與LDL-C無關。看來很大的絕對減少Lp（a）會需要展現(xiàn)一個顯著的臨床好處。
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| | a、對下列情況下檢測Lp（a）去確定ASCVD風險評估是合適的： |
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| | 1）具有早發(fā)ASCVD的直系親屬的家屬史的個體（男性＜55歲、女性＜65歲）。 | | | | 2）具有早發(fā)ASCVD的個體（男性＜55歲、女性＜65歲），特別缺乏傳統(tǒng)風險因子。 | | | | 3）具有主要的嚴重高膽固醇血癥（LDL-C≥190 mg/dl）或疑似FH。 | | | | 4）處于非常高風險ASCVD的個體，去確定看來接受PCKS9抑制劑治療有好處。 | | | | 1）在確不準使用他汀的決定時，具有中度（7.5%-19.9%）的10年ASCVD風險，以改善一級 2）在確不準使用他汀的決定時，具有臨界（5%-7.4%）的10年ASCVD風險，以改善一級預 3）少于預期對LDL-C的降低，除了對降低LDL-C治療有很好的堅持。 6）復發(fā)的或進展中ASCVD，除了最適降低脂類的治療。 | | |
注：表中推薦等級和證據水平的評價，是按照下列的分級建議執(zhí)行的。2018AHA/ACC膽固醇管理導則上推薦的分級建議。以上是按照2016 ACC/AHA的臨床實踐導則推薦分級系統(tǒng)修改的。· 來自1個或更多有良好設計、良好執(zhí)行的非隨機化研究、觀察研究、或注冊研究。· 有限的設計或執(zhí)行的隨機化或非隨機化的觀察或注冊研究。
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