肥胖相關(guān)基因（FTO）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)在肥胖中發(fā)揮重要作用的基因，在調(diào)節(jié)體重和脂肪含量方面具有重要作用，但具體的分子機(jī)制以及是否能夠利用小分子化合物抑制FTO活性來治療肥胖相關(guān)的代謝類疾病一直以來并不清楚。

中國科學(xué)院北京基因組研究所楊運(yùn)桂團(tuán)隊(duì)與北京生命科學(xué)研究所黃牛和張二荃團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，恩他卡朋，作為FDA批準(zhǔn)認(rèn)證的一種帕金森的輔助治療藥物，能夠通過抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性調(diào)控能量代謝。相關(guān)研究成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 為題在線發(fā)表于Science Translational Medicine 雜志。

m6A修飾作為信使RNA上豐度最高的修飾類型，廣泛參與哺乳動物的發(fā)育、免疫、干細(xì)胞更新、脂肪分化以及腫瘤生成和轉(zhuǎn)移等生命過程。研究團(tuán)隊(duì)采用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法發(fā)現(xiàn)了恩他卡朋能直接結(jié)合FTO并抑制其m6A去甲基化酶活性，而對另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和組蛋白修飾的去甲基化酶沒有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)小鼠在服用恩他卡朋后表現(xiàn)出體重顯著減少、血糖水平明顯降低以及脂肪組織產(chǎn)熱明顯增強(qiáng)等特征。隨后通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)糖異生關(guān)鍵基因G6PC在FTO敲低后表達(dá)顯著下調(diào)。通過分析肝臟FTO條件性敲除的小鼠中肝臟組織的轉(zhuǎn)錄組以及m6A的修飾譜數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在FTO條件敲除肝臟組織中FOXO1信使RNA上兩個(gè)m6A修飾位點(diǎn)水平升高，從而調(diào)控了G6PC表達(dá)。為了進(jìn)一步研究小鼠肝臟中FTO如何調(diào)控G6PC的表達(dá)，研究者通過腺病毒整合G6PC啟動子熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)來觀察小鼠肝臟熒光成像。肝臟條件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食恩他卡朋的小鼠都呈現(xiàn)出G6PC信號減弱的特征。野生型FTO能回補(bǔ)G6PC熒光信號而m6A去甲基化關(guān)鍵氨基酸突變的FTO則不能成功回補(bǔ)，證實(shí)了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝臟中調(diào)控血糖變化的機(jī)制。

研究者還發(fā)現(xiàn)，恩他卡朋引起小鼠腹股溝白色脂肪組織（iWAT）產(chǎn)熱增加的分子機(jī)制也同樣是由于FTO受到抑制后，F(xiàn)OXO1信使RNA上m6A水平增加引起FOXO1蛋白表達(dá)下調(diào)所致。與肝臟組織不同的是，在脂肪組織中FOXO1對轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用能上調(diào)產(chǎn)熱關(guān)鍵因子UCP1的表達(dá)。UCP1啟動子的熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)，F(xiàn)TO敲低后m6A修飾水平在FOXO1信使RNA上升高，引起了FOXO1蛋白表達(dá)下調(diào)，從而上調(diào)了UCP1的表達(dá)。

該研究進(jìn)一步揭示了FTO在能量代謝方面調(diào)控的分子機(jī)制，并且FTO的抑制劑恩他卡朋的發(fā)現(xiàn)對肥胖患者的臨床用藥具有一定指導(dǎo)意義。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及國家自然科學(xué)基金等資助。

恩他卡朋通過抑制FTO影響FOXO1表達(dá)調(diào)控肝臟和脂肪中的糖脂代謝