原標(biāo)題：在分子王國里尋找寶藏

2017-10 來自：勃林格殷格翰

從分子層面研究藥物和疾病，從前，新藥研究需要經(jīng)歷大量的實驗與試錯。而如今，現(xiàn)代藥物研究讓科學(xué)家們能夠在理性的基礎(chǔ)上開發(fā)活性成分，偶爾也能獲得“一舉兩得”的效果。

當(dāng)今世界，仍然有許多疾病尚無法治愈甚至無法治療。如今，特發(fā)性肺纖維化也位列其中。該病的病因不明，大多數(shù)患者會在確診后的三至四年內(nèi)死亡。這意味著，相比許多類型的癌癥，肺纖維化的預(yù)后更差。然而，目前已經(jīng)出現(xiàn)了兩種可以延緩這種嚴(yán)重疾病進(jìn)展的藥物。其中之一就是勃林格殷格翰公司研發(fā)的活性成分尼達(dá)尼布，它研發(fā)過程本身就是一個完美的案例，它展示了如今的藥物研發(fā)人員如何在分子王國尋找治療嚴(yán)重疾病的全新療法。

美國科學(xué)家猶大·?？寺↗udah Folkman）在70年代初就曾經(jīng)提出假設(shè)：所有類型的癌癥都依賴于血管生成。他的研究旨在通過防止腫瘤誘發(fā)新血管的生長，使得惡性腫瘤逐漸萎縮并死亡。這開辟了癌癥治療的新方向。

沿著這個新方向,20世紀(jì)90年代中期,來自勃林格殷格翰維也納研發(fā)中心的生物學(xué)家弗蘭克·希爾伯格與來自勃林格殷格翰比伯拉赫基地化學(xué)研究團隊的化學(xué)家杰拉德·羅斯聯(lián)手合作，試圖尋找能夠阻止腫瘤新血管生成這一致命過程的物質(zhì)。

 新血管的形成是一個復(fù)雜的過程，其中最有影響力的因素是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF會刺激特異性細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞）的繁殖。弗蘭克·希爾伯格和杰拉德·羅斯的目標(biāo)是使血管內(nèi)皮生長因子蛋白質(zhì)不再起作用，阻止血管生成的進(jìn)展，從而讓那些幫助腫瘤存活的血管無法產(chǎn)生。但是又如何才能找到那些有能力阻斷血管內(nèi)皮生長因子的物質(zhì)呢？

弗蘭克·希爾伯格解釋道：“針對那些我們認(rèn)為具有生物學(xué)意義的分子，我們開始建立起大約包含10萬個分子的數(shù)據(jù)庫。然后，我們檢查是否有分子能夠改變靶蛋白質(zhì)的功能。”

在試驗了120種物質(zhì)后，科學(xué)家們最終得到了一種分子：尼達(dá)尼布。不同于先前的物質(zhì)，該分子成功地通過了所有后續(xù)測試，并且在三個不同的領(lǐng)域都被證明有效。弗蘭克·希爾伯格用精確的科學(xué)術(shù)語對相關(guān)機制進(jìn)行了總結(jié)：“尼達(dá)尼布將自身與細(xì)胞內(nèi)各受體的激酶域進(jìn)行結(jié)合，使得受體無法獲得激活所需的能量，從而阻斷信號的傳送?！?br>

作為首個三聯(lián)血管生成抑制劑，尼達(dá)尼布于2014年11月在德國獲批上市，用于治療特定類型的晚期肺癌。這種新藥應(yīng)用于肺腺癌患者,在采用化療后，如果癌癥細(xì)胞仍然不斷增長，那么血管生成抑制劑尼達(dá)尼布將成為二線治療方案。

在藥物研發(fā)這條漫長而艱難的道路上，大多數(shù)具有潛力的活性成分遭遇了失敗，無法成為新藥。相比之下，尼達(dá)尼布又獲得了第二次成功：2015年1月，它在歐盟范圍內(nèi)獲批，用于肺纖維化的治療。但是，為什么同一種藥物能夠治療兩種截然不同的疾病呢？來自勃林格殷格翰比伯拉赫研究所的藥理學(xué)家盧茨·沃琳解釋道，這歸因于尼達(dá)尼布的分子作用。在分子水平上，癌癥和纖維化的差異性要比表面上看起來小得多。肺纖維化的起源與癌癥的起源有著相似性。

基于這種相似性，勃林格殷格翰比伯拉赫研究所專業(yè)從事呼吸研究的科學(xué)家Birgit Jung和John Park于2005年提出假設(shè)，認(rèn)為有可能使用尼達(dá)尼布來治療特發(fā)性肺纖維化。

圖為：IPF患者的肺 

當(dāng)結(jié)締組織細(xì)胞（也被稱為成纖維細(xì)胞）過度繁殖和生長時，就會發(fā)生纖維化。肺結(jié)締組織細(xì)胞為什么開始無限制地分裂與擴散，其中的原因仍然是未知的。長期以來，科學(xué)家們一直覺得這歸因于炎癥過程。如今，科學(xué)家們開始認(rèn)為該疾病起源于過度的細(xì)胞修復(fù)與傷口愈合過程。

根據(jù)這一理論，外部影響（包括香煙煙霧與空氣污染、病毒、細(xì)菌和吸入性胃酸）會損傷肺上皮細(xì)胞、即組成肺泡的薄薄的單層細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化患者的肺上皮細(xì)胞被肺成纖維細(xì)胞所取代，擁有良好循環(huán)的薄上皮細(xì)胞層漸漸被堅硬的瘢痕組織所取代，最終形成粗糙的蜂巢狀結(jié)構(gòu)。

這些病理變化使肺部變得僵化，無法承擔(dān)攝取氧并釋放二氧化碳的重要功能。在這個不斷演化的過程中，PDGF、FGF和VEGF等生長因子發(fā)揮著核心作用。而這正是尼達(dá)尼布的用武之地，它能抑制生長因子的過度活動，從而延遲肺部的疤痕化進(jìn)程。

20世紀(jì)90年代末，將尼達(dá)尼布用于肺纖維化治療的研究開始了。當(dāng)弗蘭克·希爾伯格在維也納開展腫瘤學(xué)研究的同時，Birgit Jung和John Park也在研究治療肺部疾病的新概念，包括用于治療肺纖維化的方法。當(dāng)時，肺纖維化對勃林格殷格翰來說是一種全新的疾病。

這兩位科學(xué)家開發(fā)了他們自己的肺纖維化模型，并且用這種模型來測試活性成分尼達(dá)尼布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它真的非常有效。

特發(fā)性肺纖維化在10萬人中，僅會出現(xiàn)5到24例，是極為罕見的疾病。針對罕見病進(jìn)行研究，這無疑是一個“勇敢的決定”。如今，尼達(dá)尼布已成為勃林格殷格翰公司首個用于治療罕見病的藥物。肺纖維化的創(chuàng)新治療方案被美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)定為“突破性療法”，從而使其進(jìn)入快速審批通道。