人類第一次距離逆轉(zhuǎn)衰老這么近。

上周四，來自加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)等7個研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，聯(lián)合發(fā)表了一項重要臨床研究成果。

9名年齡在51~65歲之間的志愿者，連續(xù)使用生長激素、脫氫表雄酮（DHEA）和二甲雙胍，一年之后平均表觀遺傳學(xué)年齡（常用來預(yù)測生理年齡）減少了2.5歲，免疫系統(tǒng)也有恢復(fù)活力的跡象[1]。

據(jù)了解，這是第一個證實藥物可以逆轉(zhuǎn)人體表觀遺傳學(xué)年齡的臨床研究[2]。

對于這個結(jié)果，本研究的參與者加州大學(xué)洛杉磯分校遺傳學(xué)家Steve Horvath表示非常吃驚[2]，“我們一開始認(rèn)為，這三個藥物頂多會減緩表觀遺傳學(xué)層面的衰老速度，沒想到竟然是逆增長。這簡直太科幻了?！?/p>

▲ 該圖片由mariwa-zu在Pixabay上發(fā)布

對表觀遺傳學(xué)不是很了解的朋友可能要問了，“看你們說的這么牛，這個表觀遺傳學(xué)年齡到底是個啥??？”

那本奇點糕就先給大家說道說道。

我們都知道衰老是個非常復(fù)雜的過程，可以說每個人衰老的方式都不一樣，而且有很多方式可以加速或者延緩衰老[3，4]。既然科學(xué)家能知道我們是老的更快了，還是更慢了，我們體內(nèi)肯定是存在一些能反應(yīng)衰老速度的物質(zhì)。例如DNA兩端的端粒長度[5]，還有一些與人體代謝和DNA修復(fù)相關(guān)的基因的表達(dá)[6，7]等等。

近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA的表觀遺傳學(xué)修飾，尤其是DNA的甲基化，與衰老關(guān)系密切[8]，甚至可以量化衰老的速度[9]。Steve Horvath是這個研究領(lǐng)域的佼佼者，他已經(jīng)找到了通過DNA表觀遺傳變化準(zhǔn)確預(yù)測人類生理年齡的方法[10]。

▲ Steve Horvath（圖源：Nature）

當(dāng)然了，通過表觀遺傳學(xué)預(yù)測的生理年齡，可能大于也可能小于實際年齡。簡單地說，如果生理年齡大于實際年齡，那就是“未老先衰”，身體不行了；如果是生理年齡小于實際年齡，那就是“返老還童”，充滿活力。

我們暫且先把Steve Horvath放在一邊，因為今天這項研究得從研究的發(fā)起人免疫學(xué)家Gregory Fahy說起。作為一個免疫學(xué)家，1950年出生的Gregory Fahy非常有極客精神。

為什么這么說呢？因為Gregory Fahy在閱讀文獻(xiàn)資料的時候發(fā)現(xiàn)，把分泌生長因子的細(xì)胞移植到小鼠身上之后，小鼠的免疫系統(tǒng)竟然變得更有活力[11]。這簡直是太迷人了。

讓Gregory Fahy又驚又喜的是，居然沒有科學(xué)家開展相關(guān)人體研究。于是在1996年，時年46歲的Gregory Fahy，用生長素在自己身上做起了試驗。由于已經(jīng)有研究證實生長素會誘導(dǎo)高胰島素血癥[12]，有導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險，于是他又給自己加了一味治療糖尿病的藥——脫氫表雄酮。

▲ Gregory Fahy（圖源：interveneimmune.com）

接受完長達(dá)一個月的生長素和脫氫表雄酮的治療之后，Gregory Fahy發(fā)現(xiàn)自己的胸腺再生了。

這個結(jié)果那真是厲害了。

我們都知道這胸腺可不是一般的地方，它可是T細(xì)胞的發(fā)源地。這個位置的重要性就不言而喻了吧。胸腺這個組織還有個特點，退化開始的特別早，就拿人類來說，大約在1歲的時候，我們的胸腺就開始退化了[13]。退化的結(jié)果就是胸腺上皮組織被脂肪組織取代，導(dǎo)致胸腺中T細(xì)胞輸出減少，大約每16年胸腺產(chǎn)生T細(xì)胞的速度就下降一半[14]。

這下你應(yīng)該明白為什么老年人的免疫力低下了吧。實際上，近年來越來越多的研究表明，胸腺的退化與癌癥、傳染病、自免病和動脈粥樣硬化等多種疾病有關(guān)。去年甚至有研究指出，胸腺退化導(dǎo)致的免疫衰退才是癌癥發(fā)病率增加的主要原因[15]。

▲ 免疫退化與癌癥發(fā)病之間的關(guān)系[15]

胸腺的地位如此重要，而生長素居然能讓胸腺再生。Gregory Fahy無論如何不會放棄這個好機(jī)會。經(jīng)過多年的準(zhǔn)備，Gregory Fahy在2015年發(fā)起了一項名為TRIIM（胸腺再生，免疫重建和胰島素緩解）的臨床研究。

TRIIM研究的目的是想研究重組人生長激素能否預(yù)防或逆轉(zhuǎn)51-65歲健康男性的免疫衰老。與之前在自己身上開展的實驗不同的是，這一回除了生長素和脫氫表雄酮之外，還加入了素有“神藥”之稱的降糖藥二甲雙胍。雖然二甲雙胍抗衰老的名聲在外，但是沒有研究認(rèn)為它可以讓胸腺再生。

此外，Gregory Fahy最后還拉上了遺傳學(xué)大牛Steve Horvath，希望能從表觀遺傳學(xué)的角度看看這個新療法到底能讓老年人獲益多少。

▲ 該圖片由Mabel Amber, still incognito...在Pixabay上發(fā)布

在獲得有關(guān)部門的批準(zhǔn)之后，Gregory Fahy和他的團(tuán)隊就開始了研究。一共招募了10名年齡在51-65歲之間的成年健康男性。然后采集血樣，全面評估每個人的健康水平，并完成胸腺的MRI成像，記錄下胸腺的初始狀態(tài)。隨后就是按照試驗流程給藥，采血，做記錄。整個治療過程持續(xù)了1年的時間。

總體來看，整個研究是安全的，只有輕微的副作用，期間有1人因心動過緩?fù)顺鲈囼?。余?人都順利完成試驗，胸腺的MRI密度明顯改善，無脂肪分?jǐn)?shù)顯著增加，也就是說脂肪是減少了的。而且，有7名志愿者胸腺中累積的脂肪被再生的胸腺組織所取代。

▲ 治療前的胸腺（a）脂肪多；治療后的胸腺（b）脂肪少

此外，他們還觀察到免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子都在往好的方向發(fā)展。借助于Steve Horvath開發(fā)表觀遺傳學(xué)壽命預(yù)測方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受一年的治療之后，所有志愿者的平均生理年齡竟然比1年前還小了1.5歲，站在試驗結(jié)束的時間來看的話，就是生理學(xué)年齡降低了2.5歲。

而且，即使是在試驗停止半年之后再分析志愿者的血液樣本，之前的治療對身體的影響仍然存在。

▲ 治療對志愿者各個指標(biāo)的影響

在研究人員看來，這個研究第一次表明，人體的表觀遺傳學(xué)衰老可以通過現(xiàn)有的手段逆轉(zhuǎn)，胸腺也可以獲得再生。不過他們也承認(rèn)這個研究涉及人數(shù)非常少，他們會在接下來的時間里開展更大規(guī)模的臨床研究。

參考資料：

[1].Gregory M. Fahy, Robert T. Brooke, et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans[J]. Aging Cell, 2019.

[2].https://www./articles/d41586-019-02638-w

[3].Austad S N. Why women live longer than men: Sex differences in longevity[J]. Gender Medicine, 2006, 3(2): 79-92.

[4].Blair S N, Kohl H W, Paffenbarger R S, et al. Physical fitness and all-cause mortality: a prospective study of healthy men and women[J]. JAMA, 1989, 262(17): 2395-2401.

[5].Harley C B, Futcher A B, Greider C W, et al. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts[J]. Nature, 1990, 345(6274): 458-460.

[6].Fraser H B, Khaitovich P, Plotkin J B, et al. Aging and Gene Expression in the Primate Brain[J]. PLOS Biology, 2005, 3(9): 1653-1661.

[7].Zahn J M, Poosala S, Owen A B, et al. AGEMAP: A Gene Expression Database for Aging in Mice[J]. PLOS Genetics, 2005, 3(11): 2326-2337.

[8].Fraga M F, Esteller M. Epigenetics and aging: the targets and the marks[J]. Trends in Genetics, 2007, 23(8): 413-418.

[9].Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates[J]. Molecular Cell, 2013, 49(2): 359-367.

[10].https://www./news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014

[11].Kelley K W, Brief S, Westly H J, et al. GH3 pituitary adenoma cells can reverse thymic aging in rats.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1986, 83(15): 5663-5667.

[12].Marcus R, Butterfield G E, Holloway L, et al. Effects of Short Term Administration of Recombinant Human Growth Hormone to Elderly People[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1990, 70(2): 519-527.

[13].Murray J M, Kaufmann G R, Hodgkin P D, et al. Naive T cells are maintained by thymic output in early ages but by proliferation without phenotypic change after age twenty[J]. Immunology and Cell Biology, 2003, 81(6): 487-495.

[14].Douek D C, Mcfarland R D, Keiser P H, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection[J]. Nature, 1998, 396(6712): 690-695.

[15].Palmer S, Albergante L, Blackburn C, et al. Thymic involution and rising disease incidence with age[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(8): 1883-1888.

本文作者 | BioTalker

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