關(guān)于人類代謝疾病，我們已經(jīng)介紹很多內(nèi)容了，今天我們來介紹一篇文章：《mTOR Signaling in Growth, Metabolism and Disease》，這篇文章曾發(fā)表在權(quán)威雜志《Cell》上，文章對mTOR的功能、調(diào)節(jié)作用和哺乳動物生理學(xué)方面的最新進(jìn)展進(jìn)行了全面的討論，還重點(diǎn)介紹了mTOR信號網(wǎng)絡(luò)異常是如何導(dǎo)致人類疾病的, 并討論了臨床上針對mTOR的治療方法的現(xiàn)狀和前景。

研究背景：mTOR是PI3K相關(guān)激酶(PIKK) 家族中的一種血清素-蘇氨酸蛋白激酶，它形成兩個不同蛋白質(zhì)復(fù)合物，即mTOR復(fù)合體1(mTORC1)和復(fù)合物2（mTORC2），其信號機(jī)制的作用是協(xié)調(diào)真核細(xì)胞的生長和代謝與外界環(huán)境營養(yǎng)物質(zhì)以及生長因子的攝入。

mTOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能

文章首先介紹了mTOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能。mTORC1由mTOR, mLSTB, RAPTOR, DEPTOR和PRAS40組成。

mTORC1的下游效應(yīng)器主要有3個：ULK1，4EBP1和S6K1。激活的mTORC1通過自噬相關(guān)蛋白ULK1調(diào)控細(xì)胞自噬過程；通過使4E-BP1失活，促進(jìn)eIF4E誘導(dǎo)的翻譯過程的進(jìn)行；mTORC1激活S6K1，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。

mTORC1自身或通過下游效應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)對某些轉(zhuǎn)錄因子活性或其他通路的調(diào)控：通過對轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)和過氧化物酶增殖體激活受體-γ(PPARγ)的調(diào)控，調(diào)節(jié)脂肪酸的合成;通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α)的活性調(diào)控糖類和能量代謝。

mTORC2由mTOR，mLST8, RICTOR, DEPTOR，mSinl和Protor1/2組成。目前確認(rèn)的mTORC2的下游激酶有AKT, PKC和SGK。mTORC2激活可以使AKT的S473位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，使得蛋白激酶C (PKC)S657/660位點(diǎn)磷酸化，使得血清及糖皮質(zhì)醇激素調(diào)控激酶(SGK)T位點(diǎn)磷酸化，通過對這些下游靶激酶活性的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)對多種細(xì)胞進(jìn)程的調(diào)節(jié)。

隨后作者對mTORC2的功能進(jìn)行總結(jié)并繪圖如下，總結(jié)mTORC2 控制增殖和生長主要是通過磷酸化的AGC (PKA\ PKG\PKC) 家族的蛋白激酶實(shí)現(xiàn)：可以磷酸化SGK來調(diào)控離子運(yùn)輸，抑制葡萄糖代謝和細(xì)胞凋亡；通過磷酸化AKT促進(jìn)細(xì)胞遷移；磷酸化PKC調(diào)控細(xì)胞遷移和骨骼重建。

除了將前人的研究熱點(diǎn)進(jìn)行了概括外，作者還闡述了mTOR在癌癥、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、機(jī)體生理生化功能、肌肉生成、大腦發(fā)育、促進(jìn)脂肪細(xì)胞形成和脂質(zhì)合成以應(yīng)對胰島素抵抗等方面的重要作用。mTOR同源物 (ceTOR, formerly let-363) 或者Raptor (daf-15) 的表達(dá)可以延長壽命。mTORC1促進(jìn)了T細(xì)胞活化和擴(kuò)增和免疫微環(huán)境中一些下游信號分子的激活（白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、共刺激受體CD28）。

最后作者將mTOR信號途徑所涉及的轉(zhuǎn)錄因子和受體總結(jié)繪制如圖：

靶向藥物治療

mTOR是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素西羅莫司的靶蛋自，mTOR抑制劑主要分為兩類，即作用于FRB域的西羅莫司衍生物類抑制劑和作用于蛋白激酶域的ATP競爭性抑制劑。西羅莫司(雷帕霉素)是首個被應(yīng)用于臨床的mTOR抑制劑，能夠濃度依賴性抑制腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃癌等腫瘤細(xì)胞的生長。

依維莫司是雷帕霉素的衍生物，屬于mTOR抑制劑，能與細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋自-12(FKBP-12)結(jié)合，形成抑制性復(fù)合物mTORC1，從而抑制mTOR激酶激活，影響mTOR對下游效應(yīng)物的調(diào)節(jié)作用。

此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)如HIF-1和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。依維莫司通過阻斷細(xì)胞中PI3K-Akt-mTOR傳導(dǎo)通路，實(shí)現(xiàn)了抑制腫瘤細(xì)胞生長、腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌、乳腺癌、不能外科切除的進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)、內(nèi)分泌瘤以及伴有結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)和晚期腎癌。

總結(jié)這篇文章，作者闡明了mTOR功能和調(diào)節(jié)作用，在小鼠里進(jìn)行的廣泛的遺傳和藥理研究也提高了我們對mTOR功能障礙導(dǎo)致疾病的理解。mTOR通路在感知環(huán)境條件和調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織的幾乎所有方面的代謝方面發(fā)揮著核心作用，但對現(xiàn)已確定的mTORC1的許多傳感機(jī)制的信號分子相對重要性及其背景的綜合了解仍不甚清楚。

在RagGTPases的營養(yǎng)傳感方面，我們要對檢測溶酶體和細(xì)胞質(zhì)氨基酸的營養(yǎng)傳感器, 如Sestrin2、CASTOR1和SLC38A9等進(jìn)行更深入的體外生化研究；也需要改進(jìn)小鼠模型, 以便能夠在體內(nèi)對這些傳感器進(jìn)行更細(xì)致入微的監(jiān)測；也要擴(kuò)大mTOR的研究范圍，這就會涉及mTOR上游組織特異性受體或信號分子：如治療糖尿病的mTORC1的特異性抑制劑、用于肌肉消瘦疾病和免疫治療具有組織特異性的mTORC1激動劑等等，這些方向就是我們未來研究的重要內(nèi)容！