在人類的認(rèn)知范圍內(nèi)，子宮頸癌是唯一一種具有單一已知病因的腫瘤性疾病。這個病因就是傳說中的人類乳頭瘤病毒（HPV）感染。

據(jù)統(tǒng)計，在2015年，我國約有98,900例新發(fā)子宮頸癌病例，占據(jù)了全球子宮頸癌負(fù)擔(dān)的1/3。自2017年7月31日首個HPV疫苗正式在中國推出以來，疫苗效果好不好、誰可以打、何時接種最有效、對男性疾病管不管用，選哪種劑型能得到長效免疫保護瞬時成了全民最熱議的話題。

在2019歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會召開的第二天，主辦方史無前例地為來自英國Queen Mary大學(xué)癌癥預(yù)防中心的Jack Cuzick教授專門開設(shè)了一場專題報告會。他一口氣演講了近40分鐘，用科學(xué)研究證據(jù)說話，超全面盤點了關(guān)于不同人群接種HPV疫苗的最新有效性和安全性結(jié)果，逐一解開了大家心中的疑惑。

首先要明確的是，HPV疫苗在HPV病毒感染期間是無法起到任何作用的，但它卻能有效預(yù)防新發(fā)感染或先前病毒感染已被清除情況下的再次感染。由此，適齡接種HPV疫苗，并廣泛普及這一概念是防控病毒感染的關(guān)鍵。至于什么時候接種最好，Cuzick教授給出了標(biāo)準(zhǔn)答案：“12-14歲是青春期女孩接種HPV疫苗最佳年齡段。首劑接種年齡甚至可以提前到9歲。”

歐美各地HPV疫苗接種年齡及覆蓋率

對比歐美各國，英格蘭、蘇格蘭地區(qū)及葡萄牙的三劑HPV疫苗接種普及率是最高的，常規(guī)接種的覆蓋率分別達(dá)到了76%、90%和81%。即使超出最佳接種年齡，三個地區(qū)的普及率仍都超出了50%。當(dāng)談及成功經(jīng)驗時，Cuzick教授表示：“這都?xì)w功于疫苗接種工作在學(xué)校的廣泛開展。家長們不用特地領(lǐng)著孩子去兒科醫(yī)院接種，接種HPV疫苗就應(yīng)該和接種脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗一樣，被納入國家的計劃免疫程序中?！?/span>

一項發(fā)表在《柳葉刀》（Lancet）雜志的研究支持了“HPV疫苗一定要適齡接種”這一觀點。研究對比了2003年至2009年澳洲來自5個年齡組女性的高度宮頸異常病變（HGA）發(fā)生率。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自從2007年國家引入HPV疫苗以來，低于18歲年齡組的HGA發(fā)生率立刻驟降，并且已于目前降至了極低水平。相比之下，18-20歲年齡組HGA發(fā)生率的下降就存在了明顯滯后，而對于21歲以上的年齡組，引入HPV疫苗對HGA的發(fā)生似乎根本沒有影響。這也就說明，HPV疫苗的效力隨著接種者年齡的增長而不斷受限，因此在青少年時期接種對預(yù)防感染尤為關(guān)鍵。

在引入疫苗后，澳洲女性宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變發(fā)生率與年齡的關(guān)系

既然最佳接種年齡是12-14歲，那一旦超齡，還有必要接種HPV疫苗嗎？對此，Cuzick教授肯定地回答：“要。只要接種時沒有感染HPV（DNA檢查陰性），疫苗的免疫保護效力其實和年齡沒關(guān)系！”

一項于2011年發(fā)表于《英國癌癥期刊》（BJC）的研究早已支持了這一觀點。研究納入了3819名五年內(nèi)無宮頸疾病或生殖器疣的成年女性（24-45歲），在接種了三劑4價HPV疫苗后，HPV6、8、16、18相關(guān)的持續(xù)感染、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）和外生殖器病變（EGL）的總體發(fā)生率驟降89%，而對于既往有4種亞型HPV感染史但病毒已被清除的接種者（血清陰性或DNA陰性），上述感染性病變的發(fā)生率同樣下降了67%。

24-45歲女性接種HPV疫苗的有效性

由此足以可見，對于未曾感染HPV的成年女性接種者來說，接種HPV疫苗幾乎能達(dá)到和青春期接種相同的保護效力。即使具有感染史，只要接種時感染已被清除，疫苗也一樣有效果。

值得一提的是，成年女性在接種HPV疫苗后，必須常規(guī)進行HPV篩查。其中，90%-95%的篩查陰性者或許從此便能再無HPV感染的后顧之憂，而剩余5%-10%的篩查陽性者則需要進行進一步的隨訪及治療。

Cuzick教授特別強調(diào)，“年輕女孩們的HPV預(yù)防成果固然未來可期，但如果想要從現(xiàn)在就開始控制宮頸癌，一定要確保當(dāng)下的成年女性接種疫苗。”

成年女性（24-45歲）的HPV疫苗接種及篩查流程

雖然HPV感染對女性健康的損害總是備受關(guān)注，Cuzick教授表示，實際上男性HPV感染率比女性高得多，且持續(xù)感染同樣會在男性中引起生殖器疣、肛管癌、口咽癌、陰莖癌等一系列問題。2012年全球HPV疾病負(fù)荷調(diào)查表明，30.8%的口咽癌是由HPV感染引起。據(jù)美國疾病防控中心（CDC）2018年的最新數(shù)據(jù)顯示，以男性居多的口咽癌年發(fā)病人數(shù)甚至一度超越了女性宮頸癌（約11,000例），達(dá)到了約13,000例。

由于缺乏諸如女性CIN、VIN那樣可供監(jiān)測的癌前病變，男性HPV感染的早篩、早診的實施任務(wù)原本就很艱巨。再加上國內(nèi)的HPV疫苗注射人群并不包括男性，導(dǎo)致我國男性對HPV疫苗的實際效用知之甚少。

無論年齡，男性HPV感染率普遍高于女性（男性為柱狀圖、女性為折線圖）

美國口咽癌發(fā)病人數(shù)超越了宮頸癌

雖然男性HPV感染的防控工作道阻且長，但目前已有多項研究證實，HPV疫苗其實對男性也具有不錯的作用。一項于2015年刊登于《疫苗》期刊的研究發(fā)現(xiàn)，在接種9價HPV疫苗7個月后，也就是三劑注射完成后，男性接種者獲得了與女性不相上下的抗體滴度（免疫保護效力強度）。

另一項于2011年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究則發(fā)現(xiàn)，入組前相關(guān)HPV亞型為陰性且接種完成3劑4價HPV疫苗的2085名16-26歲男性在完成疫苗接種后，疫苗對4種病毒亞型相關(guān)尖銳濕疣的免疫有效性達(dá)到了89.4%，且接種者發(fā)生與HPV-6和HPV-11相關(guān)的外部生殖器疣數(shù)量顯著減少。但即便如此，Cuzick教授仍憂慮地表示，男性HPV感染的防控仍是一個大難題，尤其是與HPV感染相關(guān)的男性口咽癌高發(fā)是未來人類將要面臨的一項重大挑戰(zhàn)。

男性接種9價HPV疫苗的抗體滴度與女性不相上下

HPV疫苗對4種病毒亞型相關(guān)尖銳濕疣的免疫有效性

通常情況下，為全球普遍接受的HPV疫苗接種方式應(yīng)為：9-14歲首次接種者共接種2劑，第二劑在首劑后的6-12月內(nèi)接種；15-26歲首次接種者共接種3劑，第二劑在首劑后的1-2個月內(nèi)接種，第三劑在首劑后的第6個月接種（免疫功能不全者除外）。然而，在大會報告中，Cuzick教授根據(jù)多項最新大型研究結(jié)果推測，僅接種2劑甚至1劑HPV疫苗也能在一定程度上獲得與3劑大致相同的長期免疫保護效力。

2018年，一項美國哥斯達(dá)黎加疫苗3期試驗研究分別追蹤了1劑（134人）、2劑（272人）及3劑（2043人）二價疫苗接種者接種后7年中的HPV16、18亞型感染情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然在接種后4年內(nèi)受試者的抗體水平差異較大，且接種次數(shù)越多，抗體滴度越高。但在7年后，不同接種次數(shù)所產(chǎn)生的抗體水平趨近于相同，即使只接種1劑，仍能產(chǎn)生明顯的抗體作用。

對于這種現(xiàn)象，Cuzick教授評論道，“這說明即使只僅用1劑，也足以起到針對HPV感染的保護作用。”該研究于2018年發(fā)表于《國家癌癥研究所期刊雜志》上。

接種3劑（藍(lán)）、2劑（0/6）（綠）、2劑（0/1）（紅）和1劑（紫）二價HPV疫苗對HPV16及18亞型感染的抗體水平比較

同樣地，來自印度的一項納入了17,729例接種者的大型研究也歪打正著地印證了這一點。據(jù)Cuzick教授介紹，因印度政府擔(dān)心潛在的疫苗副作用，整個試驗在途中被迫暫停（后被證實這其實是個烏龍），從而導(dǎo)致近4,950例HPV二價疫苗接種者只完成了第一次接種。隨訪3年后，研究發(fā)現(xiàn)僅使用了1劑的接種者的HPV抗體水平保持穩(wěn)定，并幾乎快追上了2劑及3劑疫苗接種的抗體水平。隨訪7年后，僅使用了1劑疫苗的接種者出現(xiàn)HPV病毒16、18亞型感染的情況也與其他組別的受試者一樣低。

鑒于醫(yī)學(xué)資源在發(fā)展中國家的合理調(diào)配等問題，Cuzick教授表示：“出現(xiàn)這種情況很有意思，它暗示著是否能把接種次數(shù)調(diào)整到1劑的可能性?！?/span>

接種3劑、2劑和1劑二價HPV疫苗對HPV16及18亞型感染的抗體水平比較（2）

最后，再來老生常談?wù)f說目前市面上的3種HPV疫苗的效力和安全性。

目前人們共發(fā)現(xiàn)了13種HPV病毒亞型被證實與癌癥直接相關(guān)。雖然所有的HPV疫苗都包括6號和8號兩種最常見的亞型，Cuzick教授表示，其他的高危亞型也會引起單次或反復(fù)的感染，一樣需要在DNA水平進行阻斷。

現(xiàn)已上市的2價和4價HPV疫苗可分別針對16、18兩種或6、11、16、18四種亞型起作用。對于處于有效接種年齡且未發(fā)現(xiàn)高危HPV病毒感染的接種者來說，2價疫苗對2級宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）以及4價疫苗對HPV病毒亞型所引起的感染性病變（如1-3級CIN、外陰上皮內(nèi)瘤變<VIN>或生殖器疣）的疫苗效力均可高達(dá)98%-100%。

這是什么概念呢？橫向?qū)Ρ任覀冏钍煜げ贿^的重組乙型肝炎疫苗，在接種3針次乙肝疫苗后，嬰兒、兒童和青少年所產(chǎn)生的抗-HBS滴度可達(dá)到保護水平的有95%。但事實證明，95%的乙肝疫苗效力已足以有效控制我國乙肝病毒的感染率了。

有意思的是，4價HPV疫苗同時還具有針對其他部分病毒亞型（尤其是31、33、45）的交叉免疫作用。它對于31、33和45病毒亞型所導(dǎo)致的CIN2+的疫苗效力分別可達(dá)89.4%、82.3%和100%，且對所有13種致癌性HPV病毒亞型的疫苗效力可達(dá)69.8%。即便不考慮疫苗所覆蓋的病毒亞型，4價HPV疫苗對1-3級宮頸上皮內(nèi)瘤變的免疫保護效力仍然能分別達(dá)到50.1%、70.2%和87.0%。

目前市場上兩種4價HPV疫苗的免疫保護效力（針對及不針對4種效價）

雖然4價HPV疫苗的效力足夠強勢，但奈何覆蓋面太窄，遠(yuǎn)不及已上市5年，并能一口氣覆蓋9種病毒亞型的9價HPV疫苗。

在4價疫苗的基礎(chǔ)上，9價HPV疫苗增加了31、33、45、52和58五種致癌性HPV病毒亞型。Cuzick教授以“非常安全且極度有效”來形容它，并總結(jié)出三個特點：

• 90%的宮頸癌都是由這些病毒亞型所導(dǎo)致的，這就意味著9價HPV疫苗或許能夠急劇地降低宮頸癌的發(fā)病，保護絕大多數(shù)接種者免于宮頸癌；

• HPV疫苗保護了50%的宮頸癌癌前病變CIN2/3不再進一步發(fā)展為癌癥；

•  無嚴(yán)重毒性作用（僅會出現(xiàn)注射部位反應(yīng)）。

在免疫效力方面，一項大型臨床試驗給出了9價疫苗在宮頸、外陰及陰道感染性疾病的預(yù)防上完爆4價的強有力證據(jù)（接種者均符合疫苗接種條件）。結(jié)果表明，在6016名9價疫苗接種者中，僅有1例出現(xiàn)了CIN2+、VIN2/3或陰道內(nèi)皮瘤變（VaIN2/3），3例出現(xiàn)了所有級別的CIN、VIN和VaIN，35例出現(xiàn)了持續(xù)6個月的HPV感染，疫苗效力分別達(dá)到了96.7%、97.1%和96.0%。相比之下， 4價疫苗就表現(xiàn)稍遜了，在6017名接種者中，出現(xiàn)上述感染情況的人數(shù)分別高達(dá)30、103和810例。兩種疫苗的免疫保護效力高低一眼可見。

一項對比9價與4價HPV疫苗效力的大型臨床研究

不過，當(dāng)談到能證明疫苗對預(yù)防癌癥有效的證據(jù)時，Cuzick教授表示，“從HPV感染到患癌至少需要十年時間，因此如果在12-14歲接種HPV疫苗，那么我們還需要等到接種者長大至30-40歲才能下結(jié)論。雖然時間未到，但我相信最終我們會得到理想的結(jié)果?！?/span>

在主題報告最后，Cuzick教授再次貼心地為大家強調(diào)了整場演講的重點：

• 宮頸癌是唯一一種具有已知單一病因（人類乳頭瘤病毒）的癌癥；

• 只有持續(xù)感染了高危型HPV病毒才會發(fā)展成為宮頸癌；

• 在女性青春期時期廣泛普及HPV疫苗接種是防控的關(guān)鍵；

• 接種兩劑（間隔6-12個月）及一劑似乎對長程免疫也是足夠有效的；

• 疫苗接種可以預(yù)防感染（和再次感染），但無法在HPV感染時起作用；

• 針對老年女性（經(jīng)篩查具有HPV并發(fā)感染）、青少年男孩及具有感染風(fēng)險的男性的研究需要進一步展開。