核酸是遺傳信息的載體，是生命必需的分子，其重要性無與倫比。1868年，24歲的瑞士醫(yī)生米歇爾（Friedrich Miescher，霍佩-賽勒的學(xué)生）從白細(xì)胞核中首次發(fā)現(xiàn)核酸，稱之為“核素”。他還發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞富含核酸，核酸在各種細(xì)胞中廣泛存在，細(xì)胞分裂前核酸含量會顯著增加。

Friedrich Miescher，引自百度百科

可惜的是，米歇爾經(jīng)過一番研究后認(rèn)為不同生物的核酸性質(zhì)過于接近，無法解釋生物遺傳的多樣性，遺傳信息更可能儲存在蛋白質(zhì)中。所以米歇爾最終與遺傳物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)失之交臂。

其實(shí)，當(dāng)時的實(shí)驗技術(shù)也無法解析核酸的結(jié)構(gòu)。直到1929年，美國生化學(xué)家萊文（Levene）才發(fā)現(xiàn)了核苷酸的基本結(jié)構(gòu)，但同時又提出一種“四核苷酸假說”，認(rèn)為核酸由等量的四種核苷酸構(gòu)成，不可能有什么重要功能。

1928年，英國細(xì)菌學(xué)家格里菲斯（Frederick Griffith）發(fā)現(xiàn)肺炎雙球菌的轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，證明了遺傳物質(zhì)的存在。這個實(shí)驗在小鼠體內(nèi)進(jìn)行，所以稱為體內(nèi)轉(zhuǎn)化實(shí)驗。

正常肺炎雙球菌有一層粘性發(fā)光的多糖莢膜，有致病性，稱為光滑型（S型）；一種無莢膜的突變型稱為粗糙型（R型），沒有致病能力（缺乏UDP-葡萄糖脫氫酶），菌落很小。格里菲斯發(fā)現(xiàn)，將活的粗糙型菌和加熱殺死的光滑型菌混合液注射小鼠可以致病，而二者單獨(dú)注射都無致病性。

肺炎雙球菌的R型（左）和S型（右）。引自JEM,1944

轉(zhuǎn)化實(shí)驗說明加熱殺死的光滑型菌體內(nèi)有一種物質(zhì)使粗糙型菌轉(zhuǎn)化為光滑型菌。格里菲斯稱之為“轉(zhuǎn)化因子”（transforming principle），但并未分離出這種物質(zhì)。

Oswald Avery，引自百度百科

1944年，美國細(xì)菌學(xué)家艾弗里（Oswald Avery）通過肺炎雙球菌體外轉(zhuǎn)化實(shí)驗證明DNA是遺傳物質(zhì)。他將加熱殺死的光滑型菌的無細(xì)胞抽提液分離純化，依次除去各種雜質(zhì)，得到純化的轉(zhuǎn)化因子，并且純化的轉(zhuǎn)化因子仍然具有類型特異的、可遺傳的轉(zhuǎn)化活性。之后對轉(zhuǎn)化因子特性的分析證明轉(zhuǎn)化因子是DNA。具體的實(shí)驗證據(jù)如下：

1. 轉(zhuǎn)化因子的化學(xué)元素分析與計算出來的DNA組成非常接近。

2. 純化的轉(zhuǎn)化因子在光學(xué)、超速離心、擴(kuò)散和電泳性質(zhì)上與DNA相似。

3. 轉(zhuǎn)化活性不因去除蛋白質(zhì)或脂類而損失。

4. 用胰蛋白酶和糜蛋白酶處理不影響其轉(zhuǎn)化活性。

5. 用RNA酶處理也不不影響其轉(zhuǎn)化活性。

6. DNA酶可使其轉(zhuǎn)化活性喪失。

最后艾弗里得出結(jié)論：“脫氧核糖型的核酸是Ⅲ型肺炎球菌轉(zhuǎn)化因子的基本單位”。不過有些人仍然堅持蛋白質(zhì)是遺傳物質(zhì)，認(rèn)為他的分離不徹底，是混雜的微量蛋白質(zhì)引起的轉(zhuǎn)化。

艾弗里的論文發(fā)表于JEM，1944

1952年，Hershey和Chase的T2噬菌體旋切實(shí)驗徹底證明遺傳物質(zhì)是核酸，而不是蛋白質(zhì)。他們用35S標(biāo)記蛋白質(zhì)，用32P標(biāo)記核酸。用不同標(biāo)記的噬菌體感染細(xì)菌，然后測定宿主細(xì)胞同位素的位置。當(dāng)用硫標(biāo)記的噬菌體感染時，放射性只存在于細(xì)胞外面，即噬菌體的外殼上；當(dāng)用磷標(biāo)記的噬菌體感染時，放射性在細(xì)胞內(nèi)，說明感染時進(jìn)入細(xì)胞的是DNA。因為只有DNA是連續(xù)物質(zhì)，所以DNA是遺傳物質(zhì)。

1956年，F(xiàn)raenkel Conrat的煙草花葉病毒（TMV）重建實(shí)驗證明，RNA也可以作為遺傳物質(zhì)。他們把TMV在水和酚中震蕩，使蛋白質(zhì)與RNA分開，然后分別感染煙草，發(fā)現(xiàn)只有RNA可以使煙草感染，產(chǎn)生正常后代。

這些實(shí)驗證明了核酸是遺傳物質(zhì)，使核酸成為研究熱點(diǎn)。以至于在此后的30年間，核酸研究共獲得了15次諾貝爾獎，占據(jù)了生物領(lǐng)域全部相關(guān)獎項的四分之一。