 赫賽汀發(fā)明團(tuán)隊(duì)，2019年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)得主（圖片來(lái)源：laskerfoundation.org）一、赫賽汀的研發(fā)歷史 1982 年，研究人員從老鼠的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中分離出一種致癌基因，根據(jù)這種基因的癌癥種類(lèi)，將其命名為 neu 基因。 1984 年夏天，另一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了 neu 基因的人類(lèi)同源基因，研究人員注意到它與另一個(gè)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因相似（先前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體基因 Her），于是把新發(fā)現(xiàn)的基因稱(chēng)為 Her-2。 20 世紀(jì) 80 年代末，任職于基因泰克的德國(guó)科學(xué)家阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich），重新發(fā)現(xiàn)了 Her2/neu 基因。烏爾里希發(fā)現(xiàn)有癌基因，同時(shí)基因泰克公司想要研發(fā)此類(lèi)藥物，但兩者之間欠缺一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即無(wú)病可治的藥物是無(wú)用的。要成就這種有價(jià)值的抗癌藥物，需要發(fā)現(xiàn) Her2 基因活躍的癌癥。 1986 年，加州大學(xué)洛杉磯分校的腫瘤學(xué)家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis J.Slamon）在乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)了 Her2 的高度擴(kuò)增。但并非所有的乳腺癌都如此，基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分為 Her2 擴(kuò)增標(biāo)本和 Her2 無(wú)擴(kuò)增的標(biāo)本，即 Her2 陽(yáng)性和 Her2 陰性。其中 Her2 陽(yáng)性的腫瘤預(yù)后差，往往更兇猛，更易轉(zhuǎn)移，更易致死。 那么是否可能使用抗 Her2 藥物中斷信號(hào)，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)呢？ 1989 年，免疫學(xué)家邁克爾·謝潑德（H.Michael Shepard）改進(jìn)了 Her2 抗體的生產(chǎn)和純化，在他和斯拉蒙的指導(dǎo)下，保羅·卡特（Paul Carter）做成了一個(gè)完全人化的 Her2 抗體，隨時(shí)可以用于臨床試驗(yàn)。 作為一個(gè)潛在藥物，很快被命名為赫賽?。℉erceptin），這個(gè)名字融合了 Her2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）三個(gè)英文單詞，一種新藥就這樣蹣跚著誕生了。 二、赫賽汀的臨床成就 經(jīng)歷一系列早期試驗(yàn)后，基因泰克公司發(fā)起了三個(gè)獨(dú)立的 3 期臨床試驗(yàn)測(cè)試赫賽汀的效果，最關(guān)鍵的一個(gè)是標(biāo)為「648」的試驗(yàn)。 1998 年，斯拉蒙參加美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（ASCO）的第 34 次會(huì)議，報(bào)道了該試驗(yàn)的研究成果：赫賽汀把標(biāo)準(zhǔn)化療反應(yīng)率提高了 150%，令一半婦女的腫瘤縮小了，而在安慰劑對(duì)照組，只有 1/3 的婦女腫瘤縮小，接受赫賽汀治療的女性比對(duì)照組平均多活了 4～5 個(gè)月。 在這一年，赫賽汀獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市。表面上，這些收益的絕對(duì)意義似乎不大，只延長(zhǎng)了四個(gè)月的生命，但是要知道，參加試驗(yàn)的婦女都是中晚期，轉(zhuǎn)移性癌癥患者，往往是已經(jīng)接受了大量的標(biāo)準(zhǔn)化療，且所有的藥物都已經(jīng)無(wú)能為力，她們到了乳腺癌最嚴(yán)重和最兇險(xiǎn)的階段！ 2003 年，開(kāi)展了兩個(gè)大型的跨國(guó)研究，以測(cè)試赫賽汀對(duì)未經(jīng)治療的早期乳腺癌患者的作用。在一項(xiàng)研究中，赫賽汀驚人地增加了乳腺癌患者四年的生存率，超過(guò)安慰劑組高達(dá) 18%。 第二項(xiàng)研究，雖然停止較早，但也表現(xiàn)出類(lèi)似程度的收效。對(duì)兩組試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)結(jié)合，接受赫賽汀治療的女性整體生存率增加了 33%，這是 Her2 陽(yáng)性乳腺癌化療史上前所未有的規(guī)模。 那么自赫賽?。ㄇ字閱慰梗挛乃兴幬飳⒕鶠樗幤吠ㄓ妹┥鲜泻蟮?21 年里，隨之而來(lái)的還有哪些 Her2 靶向藥呢？ 三、拉帕替尼（Lapatinib） 赫賽汀非常有效，但卻并不是藥到病除的神藥，仍有一部分患者會(huì)發(fā)生耐藥、復(fù)發(fā)，怎么辦？既然乳腺癌的 Her2 基因與癌細(xì)胞的關(guān)系是十分明確的了，那么尋找更新的可替代的藥物被許多科學(xué)家提上了日程。 終于在 9 年之后的 2007 年推出一個(gè)叫拉帕替尼的口服小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制 Her1/ Her2，通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，切斷乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)所需的信號(hào)，理論很完美，那現(xiàn)實(shí)如何呢？ 一項(xiàng) 3 期研究顯示，針對(duì) Her2 陽(yáng)性、蒽環(huán)、紫衫類(lèi)化療失敗且曲妥珠單抗耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱較單藥卡培他濱顯著延長(zhǎng)了患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）（聯(lián)合組 8.4 月 vs 單藥組 4.4 月），并使局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 51%，總生存時(shí)間也有顯著優(yōu)勢(shì)（聯(lián)合組 75 周 vs 單藥組 64.7 周）。 但是將其應(yīng)用于輔助治療的 TEACH 研究，并未發(fā)現(xiàn)拉帕替尼治療組無(wú)病生存期（DFS）延長(zhǎng)（P = 0.053）。 而 ALTTO 研究中期分析結(jié)果顯示，單用拉帕替尼的療效較單用曲妥珠單抗差，聯(lián)合兩個(gè)靶向藥物的療效，無(wú)論是序貫聯(lián)合還是同時(shí)聯(lián)合并未優(yōu)于單獨(dú)曲妥珠單抗，4 年無(wú)病生存率相似。 至今，拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽(yáng)性結(jié)果，所以臨床并不推薦拉帕替尼用于術(shù)后輔助治療。 因此，針對(duì) Her2 陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，拉帕替尼被 FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為聯(lián)合卡培他濱治療 Her2 陽(yáng)性的, 既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi), 紫杉醇, 曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 四、帕妥珠單抗（Pertuzumab） 2012 年帕妥珠單抗橫空出世，它是第一個(gè)被稱(chēng)作「HER 二聚化抑制劑」的單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合 Her2，阻滯了 Her2 與其它 Her 受體（以 Her3 為主）的雜二聚，從而減緩腫瘤的生長(zhǎng)。 目前帕妥珠單抗已經(jīng)成為 Her2 陽(yáng)性乳腺癌患者全療程的用藥選擇，術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助、晚期治療都可以用。 2018 年，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了帕妥珠單抗注射液進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，但是在適應(yīng)癥方面僅批準(zhǔn)其聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的 Her2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。 五、曲妥珠單抗 DM1 偶聯(lián)物（TDM1） 曲妥珠單抗這座里程碑雖有缺陷，卻是不可撼動(dòng)的存在，那么能不能讓它變得更完美一些呢？2013 年，T-DM1 問(wèn)世，它是新型的抗體-藥物偶聯(lián)物, 猶如升級(jí)版的曲妥珠單抗，生物活性與其類(lèi)似，卻可以特異性的將強(qiáng)效抗微管藥物 DM1 釋放至 Her2 過(guò)表達(dá)的癌細(xì)胞內(nèi)，使癌細(xì)胞被溶酶體吞噬并促進(jìn)凋亡。 EMILIA 研究證實(shí) T-DM1 相對(duì)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可延長(zhǎng) 4 個(gè)月的總生存期（29.9 個(gè)月 vs25.9 個(gè)月），使用曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療不到 12 個(gè)月便復(fù)發(fā)的患者，可選用 T-DM1 作為一線治療用藥；TDM4450 g 研究發(fā)現(xiàn) T-DM1 相對(duì)于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇可延長(zhǎng)近 5 個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期（14.1 個(gè)月 vs9.2 個(gè)月）。 FDA 批準(zhǔn)其用于治療已經(jīng)接受過(guò)曲妥珠單抗和一線紫杉烷類(lèi)化療無(wú)效的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，T-DM1 作為第一個(gè)成功上市的藥物與抗體偶聯(lián)物，不僅獲得了良好的治療效果，毒性反應(yīng)也較少，患者更能耐受。 FDA 于 2019 年 5 月新增適應(yīng)癥：可單藥用于 Her2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。 六、來(lái)那替尼（Neratinib） 有研究指出，HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移型乳腺癌復(fù)發(fā)的高危時(shí)間是經(jīng)曲妥珠單抗治療后 12 個(gè)月內(nèi)。而 2017 年上市的來(lái)那替尼，成功解決了這一棘手的難題。 它是一種口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)阻止 HER1，HER2 和 HER4 信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抗腫瘤目的，可謂是目前靶向治療乳腺癌中靶點(diǎn)最多的靶向藥了。 ExteNET 研究將來(lái)那替尼用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進(jìn)展但存在高危因素的乳腺癌患者，與安慰劑相比，5 年總體無(wú)侵襲性疾病生存率分別為 90.2% 和 87.7%，平均無(wú)侵襲性疾病生存期分別為 56.5 個(gè)月和 55.2 個(gè)月，存在 1.3 個(gè)月的優(yōu)勢(shì)，目前該研究的中位隨訪時(shí)間僅為 5 年，尚未到達(dá)終點(diǎn)。 FDA 已批準(zhǔn)其上市，用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進(jìn)展但存在復(fù)發(fā)高危因素的乳腺癌患者，以進(jìn)一步降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。至此，來(lái)那替尼成為首個(gè)經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的「強(qiáng)化輔助治療」用藥。 七、吡咯替尼（Pyrotinib） 最新的乳腺癌 Her2 靶向藥是吡咯替尼，是一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時(shí)具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，也被稱(chēng)作口服赫賽汀，于 2018 年上市，值得驕傲的是，該藥為我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。 吡咯替尼憑借 II 期臨床的數(shù)據(jù)被有條件批準(zhǔn)上市。該 II 期研究結(jié)果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組相比拉帕替尼+卡培他濱組客觀反應(yīng)率顯著提高（78.5% vs 57.1%），中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（18.1 vs 7.0 個(gè)月），疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。 在 ASCO2019 大會(huì)的會(huì)議摘要中，公布了吡咯替尼二線治療 Her2+乳腺癌患者的 III 期數(shù)據(jù)。在中國(guó)納入的 279 例既往接受過(guò)紫杉烷和曲妥珠單抗治療的 HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的分析結(jié)果：「吡咯替尼+卡培他濱組患者（n = 185）」的中位無(wú)進(jìn)展生存期相比「安慰劑+卡培他濱組（n = 94）」顯著延長(zhǎng)（11.1 vs 4.1 個(gè)月），客觀反應(yīng)率顯著提高（68.6% vs 16.0%）。 目前批準(zhǔn)其與卡培他濱聯(lián)用于治療 Her2 陽(yáng)性、既往未使用或使用過(guò)曲妥珠單抗、既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥或紫衫類(lèi)藥化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 赫賽汀納入國(guó)內(nèi)醫(yī)保，帕妥珠單抗被批準(zhǔn)進(jìn)口，國(guó)產(chǎn)吡咯替尼成功上市這一系列國(guó)內(nèi)的醫(yī)療舉措不僅給我國(guó)的乳腺癌患者帶來(lái)了生命的希望，更是大大地降低了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 小結(jié) 自發(fā)現(xiàn) Her2 基因到研發(fā)第一個(gè)有效藥物再到今天的多種藥物可選，已然過(guò)去了 1/3 個(gè)世紀(jì)，這其中的艱難險(xiǎn)阻并不是一篇文章可以盡然敘述的，相關(guān)的臨床研究更是多如繁星。 本文僅選取意義重大的研究成果做介紹，歡迎讀者們補(bǔ)充討論，抗擊腫瘤的步伐依然在快速前進(jìn)著，更多更好的靶向藥也正在研究中，使癌癥成為慢性病的夢(mèng)想指日可待。 |
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