Nature、Cell齊發(fā)文：我國科學家致力肝癌精準治療新方法

生物_醫(yī)藥_科研 2019-10-10

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眾所周知，中國是肝癌大國。據(jù)2018年發(fā)布的《中國肝癌大數(shù)據(jù)報告》顯示，原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例85.4萬，中國46.6萬，約占全球的55%，這意味著，全球新發(fā)肝癌一半在中國。但針對肝癌的治療效果并不樂觀，一旦癌細胞擴散，肝癌患者活下去的希望幾乎為零。

為了改變這一慘痛的現(xiàn)狀，也為了挽救更多的肝癌患者，我國科學家一直在肝癌的精準治療上不斷努力著。今年國慶期間，我國科學家們便以兩項肝癌研究的最新成果獻禮祖國70歲生日，也為我國無數(shù)肝癌患者帶來生的希望。

Nature：“組合拳療法”誘導癌細胞衰老再消滅

DOI：https:///10.1038/s41586-019-1607-3

10月2日，國際重磅雜志《Nature》在線發(fā)表了由上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新課題組與荷蘭癌癥研究所Leila Akkari課題組、René Bernards課題組合作的最新研究成果。

該研究關注：長期以來，“殺敵一千，自損八百”的抗腫瘤化療藥物大多是針對細胞增殖特點而研發(fā)的，在殺死腫瘤細胞的同時也會殺死人體內(nèi)增殖更新的正常組織細胞，這一療法并非是有效延長腫瘤患者生存期的最佳選擇。那么，是否存在一種療法，在精準消滅腫瘤細胞的同時卻不影響正常細胞增殖呢？

于是，該研究團隊創(chuàng)新性地提出了“One-two punch（組合拳式）”肝癌治療模式，開啟了“誘導和利用腫瘤細胞弱點治療肝癌”的全新研究。

虛招：誘導突變細胞“衰老”，暴露弱點

首先，研究人員通過CRISPR-Cas9基因編輯技術，在肝癌細胞中找到了38個對癌細胞增殖有關鍵作用的基因。接著使用高通量化合物篩選技術，首次發(fā)現(xiàn)了細胞分裂周期激酶（CDC7）抑制劑能特異地誘導TP53突變肝癌細胞衰老，而對TP53野生型肝癌細胞和正常細胞無衰老誘導作用。目前，在肝癌患者中存在35%至40%的TP53突變患者，也就意味著這一研究將為全球超過30萬的肝癌患者帶來治愈希望。

實招：根據(jù)“弱點”進行藥物篩選，抑制肝癌進展

在“虛招”成功誘導肝癌細胞特異性發(fā)生衰老的基礎上，研究人員再次通過高通量化合物篩選技術發(fā)現(xiàn)，目前臨床治療抑郁癥的藥物舍曲林可以特異地促進衰老肝癌細胞凋亡，并且“它可通過下調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路促進衰老肝癌細胞凋亡?！?/section>

覃文新教授圖片來源：上海市腫瘤研究所

上海市腫瘤研究所副所長覃文新教授表示：目前該研究結果已在肝癌動物模型中得到證實，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯(lián)合使用，能顯著抑制肝癌進展，其作用顯著優(yōu)于多靶點藥物索拉非尼等。此外，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑目前均已處于臨床試驗階段，有望為肝癌治療提供新方法。

Cell：全球最大規(guī)模全景式肝癌隊列多維蛋白組學圖譜已“出爐”

DOI:https:///10.1016/j.cell.2019.08.052

10月3日，國際頂級學術期刊《Cell》在線發(fā)表了由中國科學院上海藥物研究所周虎課題組與復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士課題組、中國科學院生物化學與細胞生物學研究所高大明課題組合作的最新成果。

該研究團隊關注：肝細胞癌（HCC）占所有原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，其誘發(fā)的主要原因在于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、酗酒以及代謝綜合征。盡管最新的基因測序研究已然揭示了HCC的遺傳圖譜，也揭示了TP53，CTNNB1，TERT啟動子和其他關鍵基因位點中的驅動程序突變。但是，遺傳突變?nèi)绾悟寗親BV相關HCC中的癌癥表型仍然是未知的。

在本項研究中，研究人員收集了159例乙肝病毒陽性的肝癌和癌旁樣本，運用最先進的組學技術測定了外顯子組、轉錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，開展了肝癌多維蛋白組學研究，通過對龐大基因和蛋白數(shù)據(jù)的大規(guī)模集中掃描，繪制出目前全球最大規(guī)模的全景式肝癌隊列的基因蛋白組學圖譜，多維度地揭示從基因突變到轉錄以及蛋白質(zhì)翻譯的整個過程。完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的發(fā)生和發(fā)展機制，為肝癌的精準分型與個體化治療、療效監(jiān)測和預后判斷提供了新的思路和策略。

讓人驚喜地是，該研究還帶來了三個最新研究發(fā)現(xiàn)：

其一，我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的存在不同之處。

2012年，馬兜鈴酸被世界衛(wèi)生組織列為1類致癌物。在該研究中竟然發(fā)現(xiàn)35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”，且突變“指紋”與腫瘤突變負荷增高、微環(huán)境免疫耐受顯著相關，提示了免疫治療對該類肝癌的潛在價值。在通過深入分析染色體拷貝數(shù)變異，揭示了染色體4q和16q的缺失會通過反式效應（transeffect）影響細胞周期相關蛋白并促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。

其二，對蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計后可將肝癌患者分為三個亞型，分別為代謝驅動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅動型。

這三個亞型與基因組穩(wěn)定性、癌栓的有無、甲胎蛋白豐度及RB1和TSC2基因突變等特征顯著相關；更重要的是，三個亞型的臨床預后顯著不同，且其預后價值不依賴于臨床上常用的TNM分期，有望為肝癌的個性化精準治療和臨床預后判斷提供指導。

其三，系統(tǒng)地揭示了代謝異常在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)超過80%的肝臟特異性基因在肝癌中呈現(xiàn)蛋白表達下調(diào)，而且肝特異性代謝途徑中的大多數(shù)蛋白（如糖異生，解毒和尿素-氨代謝）在肝腫瘤中顯著減弱，然而膽固醇代謝的關鍵酶（SOAT1，SOAT2，HMGCR等）和谷氨酰胺代謝相關蛋白（GLS和GLUD2）在腫瘤中表達顯著上調(diào)。

這些數(shù)據(jù)表明在HBV相關的肝癌中，靶向調(diào)控代謝通路將起到防治或治療的重要作用。

End

參考資料：

[1] Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer

[2] Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma