作者：郭松 張建平

作者單位：510120 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院婦產科

以往系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE)曾被認為是妊娠禁忌證，但隨著診療水平提高，妊娠合并SLE已不鮮見。妊娠可加重SLE病情，有誘發(fā)SLE病情活動可能，增加妊娠期各種并發(fā)癥（如子癇前期等）以及不良妊娠結局（如流產、早產、胎兒生長受限等）的發(fā)生率，對母胎健康構成極大威脅。必須規(guī)范妊娠合并SLE的管理，才能有效改善患者妊娠結局。本文僅對妊娠合并SLE病情活動患者的孕期管理進行討論。

SLE是一種有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體，好發(fā)于育齡期婦女，以20~35歲多見。臨床對于SLE的診斷，多采用1997年美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR)推薦的分類標準，包括11項內容：頰部紅斑，盤狀紅斑，光過敏，口腔潰瘍，累及2個或以上外周關節(jié)的非侵蝕性關節(jié)炎，漿膜炎，腎臟病變，神經病變，血液學異常，抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA 抗體）以及抗核抗體（ANA）滴度異常。其中符合4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，即可診斷為SLE。在SLE患者血清中，存在與疾病診斷、病情活動相關的各種免疫標志物，如ANA、抗雙鏈脫氧核糖核苷酸抗體（anti-DNA antibodies）、抗Sm抗體、抗磷脂抗體等。SLE患者還常出現血清類風濕因子陽性，高丙種球蛋白血癥和低補體血癥。近年來研究表明，SLE患者病情活動還與其體內Th2型和Th1型細胞因子比例失調有關[1]。目前對SLE活動判斷標準以SLE疾病活動指數（SLEDAI）最為常用，內容包括：抽搐（8分）、精神異常（8分）、腦器質性癥狀（8分）、視覺異常（8分）、腦神經受累（8分）、狼瘡性頭痛（8分）、腦血管意外（8分）、血管炎（8分）、關節(jié)炎（4分）、肌炎（4分）、管型尿（4分）、血尿（4分）、膿尿（4分）、新出現皮疹（2分）、脫發(fā)（2分）、發(fā)熱（1分）、血小板減少（1分）、白細胞減少（1分）。0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動；10～14分為中度活動；≥15分為重度活動[2]。

妊娠合并SLE孕婦容易并發(fā)狼瘡性腎炎、重度子癇前期、心力衰竭、廣泛性肺間質炎等，妊娠早期自然流產、妊娠中晚期早產、胎兒生長受限和死胎等發(fā)生率也明顯增高；新生兒患先天性心臟傳導阻滯、新生兒狼瘡綜合征的風險增加。臨床相關研究表明，患有SLE的女性所生新生兒體重小于不伴有SLE女性所生的新生兒，低出生體重或極低出生體重兒的發(fā)生率均顯著增加，新生兒呼吸窘迫綜合征、輔助通氣的實施、肺部支氣管的發(fā)育不良、主動脈導管未閉、輕至中度的腦室內出血、早產兒視網膜病變、先天性心臟傳導阻滯的發(fā)生率均要顯著高于正常人，新生兒狼瘡發(fā)生率為2%~3%，主要發(fā)生于抗Ro或抗La抗體陽性的母親所生的新生兒，表現為光敏性皮疹、血小板減少、肝功能異常和先天性心臟病，除先天性心臟病外，其他癥狀在4~6個月時緩解[3]。

妊娠早期，自然流產可能與SLE母體內的抗干燥綜合征A、B抗原的抗體通過胎盤有關，而抗心磷脂抗體通過與胎盤組織的磷脂成分結合而阻礙胎盤的生長發(fā)育，抗磷脂抗體導致的高凝狀態(tài)、高血壓或免疫介導的血管損傷也會引起胎盤功能受損。文獻報道，SLE胎盤在電鏡下顯示絨毛發(fā)育不良，免疫學研究見蛻膜絨毛上IgA、IgG、IgM、C3免疫復合物沉積[4]，提示SLE妊娠時胎盤存在免疫損傷，而造成小動脈管壁缺血、缺氧及纖維素樣壞死和急性動脈粥樣硬化，病理改變表現為蛻膜血栓、栓塞、血管病變等，可引起妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、早產、胎兒宮內窘迫等。在妊娠晚期，SLE病情活動極易導致胎兒宮內窘迫和胎兒死亡，可能與胎盤功能低下，妊娠期高血壓疾病，胎兒發(fā)育不良等有關。狄文等[5]在掃描電鏡觀察下見病變胎盤絨毛較正常絨毛為纖細，末梢絨毛呈豆芽狀，提示絨毛發(fā)育不良，絨毛的呼吸膜面積減少，使絨毛的交換功能受影響，從而使胎兒獲得的營養(yǎng)減少，嚴重者可導致胎死宮內。絨毛表面有多個針尖樣小孔，推測可能是SLE免疫復合物隨血液循環(huán)至胎盤，造成絨毛損傷的殘跡。SLE患者低補體或ds-DNA陽性也會使流產及早產的風險增加。

國外有回顧性研究表明[6]，孕前SLE病情不穩(wěn)定，且孕前6個月內狼瘡活動度高的患者孕期出現SLE病情惡化的風險提高7倍；我國也有學者研究發(fā)現[7]，孕前SLE病情屬于控制期和緩解期達半年以上才妊娠的患者，孕期僅15. 6%的患者出現SLE病情活動，而在孕前SLE尚處于活動期或孕期首次確診的新發(fā)病例患者，全部出現不同程度的SLE病情活動。此外，孕期新發(fā)病及孕期潑尼松用藥不規(guī)范，也是病情活動的重要影響因素。發(fā)病后長時間不用激素或不正規(guī)使用激素是誘發(fā)狼瘡危象發(fā)生的最主要原因。因此，SLE病情活動的危險因素包括：孕前6個月內及孕期狼瘡病情活動，孕期新發(fā)SLE，活動性狼瘡腎炎或慢性腎臟疾病（血肌酐＞0.028 g/L），既往不明原因妊娠丟失史合并抗磷脂抗體（aPLs）陽性，抗ds-DNA抗體陽性，低補體水平，蛋白尿，血小板減少等。

 臨床上，孕期無皮疹、紅斑、脫發(fā)、口腔潰瘍、關節(jié)炎、血管炎、肌炎、漿膜炎、心腦腎和神經損害等多種臨床表現，實驗室指標穩(wěn)定者，為SLE 無活動，即SLE 控制期和穩(wěn)定期。相反，出現一種或多種SLE的臨床表現，實驗室檢查提示血小板、白細胞、紅細胞減少、尿蛋白增加、腎功能異常、抗ds-DNA等抗體水平升高、補體水平下降等異常者，則為SLE活動期[8]。根據各器官系統(tǒng)的損害程度，可分為輕重型活動，最嚴重者可導致狼瘡危象，表現為急進性狼瘡腎炎、嚴重的中樞神經系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎以及嚴重的血管炎等。

孕期SLE病情活動的準確判斷難度較大，因其癥狀與正常妊娠的一些生理變化相似，如疲勞、水腫、黃褐斑、非炎癥性關節(jié)痛、脫發(fā)、掌部紅斑及實驗室指標改變（貧血、血小板減少及血沉的上升）。此外，一些妊娠相關疾病尤其是子癇前期，也表現為蛋白尿、高血壓、神經系統(tǒng)癥狀、血小板減少及腎功能損害，難以與SLE病情活動腎損害區(qū)分。臨床上狼瘡腎炎與子癇前期的鑒別診斷及精準治療尤為重要，因兩者治療原則及藥物選擇差異大：子癇前期病情加重首選終止妊娠，而SLE腎損害患者可選用免疫抑制劑。患者出現發(fā)熱、血管炎、口腔潰瘍、淋巴結腫大、Coomb′s試驗陽性、心肌炎和肺炎預示狼瘡病情惡化可能。而合并高尿酸血癥、無SLE活動癥狀且孕周≥22周的患者則首先考慮子癇前期[9]。頭痛可以是正常妊娠或妊娠伴高血壓的表現，子癇可導致抽搐發(fā)作，這與SLE的中樞神經系統(tǒng)表現或磷脂抗體綜合征很難鑒別。子癇前期、子癇、HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板減少）與SLE和血管炎復發(fā)臨床表現類似，很難鑒別。SLE妊娠并發(fā)子癇前期的發(fā)生率為13%~35%，而正常孕婦子癇前期發(fā)生率為5%~8%[10]。

為減少SLE患者妊娠期病情活動的風險，建議選擇合適的時機妊娠，我國中華風濕醫(yī)學會建議，SLE患者必須滿足以下條件可考慮妊娠[11]：（1）病情不活動且保持穩(wěn)定至少6個月。（2）潑尼松使用劑量為15 mg/d或相當劑量以下。（3）24 h尿蛋白定量為0.5 g以下。（4）無重要臟器損害。（5）停用免疫抑制物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等至少6個月。（6）對于服用來氟米特的患者，建議先進行藥物消除后，再停藥至少6個月后才可以考慮妊娠。存在以下情況則為妊娠禁忌證：嚴重的肺動脈高壓（肺動脈收縮壓＞50 mmHg，或出現肺動脈高壓的臨床癥狀）；重度限制性肺部病變[用力肺活量（FVC）＜1 L]；心功能衰竭；慢性腎衰竭（血肌酐＞247.5 μmol/L）；既往有嚴重的子癇前期或經過阿司匹林和肝素治療仍不能控制的HELLP綜合征；過去6個月內曾出現腦卒中；過去６個月內有重度的狼瘡病情活動。

對于妊娠合并SLE者，應由風濕病科和高危產科醫(yī)生共同密切監(jiān)測。風濕免疫科每個月復診1次，如果出現病情活動趨勢，可增加復診頻率。產科20周前每個月復診1次，20~28周每2周復診1次，28周后每周1次。產科檢查內容：（1）包括詳細的病史與體格檢查及?？茩z查。（2）實驗室檢查：血常規(guī)，腎功能（尿酸、尿素氮、血肌酐），肝功能，尿常規(guī)，電解質、尿蛋白/肌酐比值、補體成分及ds-DNA 抗體等；血液檢查應每個月1次，對疾病的整體情況進行評估。（3）超聲檢查：妊娠7~13周核實孕周，16周后每個月復查評估胎兒生長發(fā)育情況，排除胎兒發(fā)育畸形，必要時行胎兒超聲心動檢查了解胎兒心臟受累情況；抗SSA抗體陽性患者，推薦增加胎兒超聲心動圖檢查，16~26周每周1次，26周至分娩每2周1次。（4）臍動脈血流速度監(jiān)測：26周后每周監(jiān)測1次。（5）胎心監(jiān)護：孕晚期加強胎心監(jiān)護，指導患者自測胎動，如發(fā)現胎動及胎心異常，及時處理。嚴密的血壓監(jiān)測，血液檢測以評估疾病是否活動，有利于完善治療的方案，決定終止妊娠的時機以及方式。

目前對于SLE合并妊娠何時終止妊娠還沒有明確定論，需要根據SLE病情嚴重程度及產科指征綜合考慮。對于SLE病情穩(wěn)定且無并發(fā)癥者，可等待自然分娩，分娩過程中嚴密監(jiān)測孕婦血壓、血生化、胎心監(jiān)測及產程進展，對分娩過程中病情發(fā)生變化且不能及時結束分娩者，建議立即剖宮產終止妊娠。若出現病情活動以及產科并發(fā)癥時，應提早終止妊娠，適當放寬剖宮產指征。結合中華醫(yī)學會風濕病學分會2015年《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[8]及產科臨床經驗，建議終止妊娠的時機如下：（1）早孕期出現明顯的SLE病情活動。（2）病情進行性加重，出現嚴重并發(fā)癥，如重度子癇前期，血液系統(tǒng)受損，心、腎、肺、腦等器官出現損害等，經積極治療無好轉者，不論孕周大小，都應及時終止妊娠。（3）免疫學檢查異常，如高滴度抗核抗體和補體下降，可影響胎盤功能，胎兒隨時可能有宮內缺氧表現，或出現胎兒生長受限，經治療未見好轉，妊娠≥34周隨時結束分娩，＜34周可促胎肺成熟后結束分娩。（4）對于病情平穩(wěn)者，如胎齡已滿38周，建議終止妊娠。（5）妊娠晚期評分7分以上。根據病情及產科指征決定分娩方式。孕期出現SLE 活動表現并非是終止妊娠的強制性指標，但應縮短孕期檢查間隔時間，并與風濕免疫科醫(yī)生共同治療原發(fā)病。對于孕前已確診的SLE患者，需在孕前病情穩(wěn)定后再妊娠，孕期仍需藥物控制。由于SLE可在孕前、孕期及產后發(fā)病，故對于孕期新發(fā)病例，應加強免疫指標的監(jiān)測，抗核抗體滴度增加、血清補體水平下降及紅細胞沉降率加快等均可提示SLE 活動狀況，需及時處理；妊娠合并SLE患者血栓栓塞和疾病復發(fā)可發(fā)生在產后６個月內，產后仍需進行監(jiān)測和治療。

圍產期SLE病情活動目前還沒有根治的辦法，但規(guī)范治療可以使大多數患者病情緩解。強調早期診斷和早期治療，以避免或延緩不可逆的組織器官的病理損害。SLE是一種高度異質性的疾病，臨床醫(yī)生應掌握藥物的適應證及禁忌證，根據病情的輕重程度，衡量孕期治療的風險與效益。

是治療妊娠合并SLE的主要藥物，不但有利于改善SLE病情，而且可以減輕胎盤的免疫損傷，降低胎兒丟失的風險。其中潑尼松是首選藥物，目前臨床上雖未發(fā)現潑尼松有導致胎兒致畸作用，仍推薦低劑量控制病情，<15 mg/d，并嚴密監(jiān)測SLE活動情況，根據病情酌情增減潑尼松用量，最大劑量不超過60 mg/d，分娩前1 d至產后3 d劑量可加倍。目前, 比較一致的意見是主張對妊娠合并SLE患者有病情活動、特別是有主要組織器官損害者(如狼瘡性腎炎) 使用潑尼松。對于妊娠期狼瘡腎炎患者，可采用以下方法控制病情[12]：（1）所有妊娠合并SLE患者并發(fā)狼瘡性腎炎時都給予最小有效劑量的潑尼松（10 mg/d）。（2）在分娩前幾天和產后給予高劑量的潑尼松（80 mg/d）以減少產褥期病情的惡化。但對于病情穩(wěn)定者，妊娠期及分娩期均不需要加大潑尼松用量。為順利度過分娩時的應激反應，圍分娩期改為氫化可的松替代治療，劑量為100～200 mg/d，可以有效地預防和控制SLE病情復發(fā)和惡化。大劑量甲基潑尼松龍對治療重型狼瘡和狼瘡危象有較好的療效，但也增加了并發(fā)癥的風險，包括糖尿病、高血壓、子癇前期和胎膜早破等[13]。地塞米松和倍他米松可通過胎盤屏障，不宜于妊娠期常規(guī)使用，但可用于促胎兒肺成熟或心肌炎治療。

對于病情嚴重，單用激素不能控制或出現激素抵抗者可加用免疫抑制劑。SLE患者孕期可使用的免疫抑制劑主要有硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司。禁用的免疫抑制劑有甲氨蝶呤、霉酚酸酯、來氟米特、環(huán)磷酰胺、雷公藤等，如果已服用了這類藥物的患者，建議在停藥半年后再考慮妊娠。如服用來氟米特的患者，應改口服考來烯胺8 g，3次/d，服用11 d后，檢測2次血漿中來氟米特的濃度，檢測時間至少間隔2 周以上，血漿濃度應在0.02 mg/L（0.02 μg/ml）以下，如果血漿濃度高于此水平，還需再進行1個周期的考來烯胺治療。也可口服或通過胃管給予活性炭混懸液50  g，每6 h一次，連續(xù)使用24 h，以清除體內藥物。進行藥物清除治療后，再停藥半年尚可考慮妊娠。

羥氯喹（hydroxychloroquine）是經臨床驗證孕婦可使用的安全藥物?？沽字贵w陽性的SLE患者，羥氯喹可以減少血栓形成的危險。而抗SSA或抗SSB陽性的SLE患者，應用羥氯喹可降低胎兒心臟傳導阻滯的發(fā)生率。羥氯喹推薦劑量為200 mg，2 次/d。而氯喹（chloroquine）具有致畸性，圍產期禁止使用。 

有反復自然流產病史、妊娠期抗磷脂抗體陽性及凝血功能亢進的患者，推薦給予小劑量阿司匹林治療（75～150 mg/d）,孕期使用是安全的，并具有抗栓、舒張血管和改善胎盤循環(huán)的作用。

肝素（5 000~7 500 U/d，分2 次皮下注射）或低分子肝素（0.2~0.4 ml/d，1次/d，皮下注射）與小劑量阿司匹林聯(lián)用適用于治療妊娠期磷脂抗體綜合征。肝素和低分子肝素不能透過胎盤屏障，也不能從乳汁分泌。因此，在孕期及哺乳期均可安全使用，但用藥過程中需注意監(jiān)測凝血功能[14]。

SLE患者妊娠易合并子癇前期，此類患者血壓應控制在140/90 mmHg以下，以減輕腎功能的損害。首選藥物為甲基多巴（methyldopa）和拉貝洛爾（labetalol），亦可選用常規(guī)劑量的硝苯地平（nifedipine）等。禁用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素轉化酶受體抑制劑。

IVIG對SLE本身具有免疫治療作用，大劑量IVIG沖擊，可以封閉單核-巨噬細胞系統(tǒng)及B淋巴細胞，與循環(huán)免疫復合物或感染性抗原形成不溶性免疫復合物等，贏得搶救時機。此外，IVIG具有非特異性的抗感染作用，可以對大劑量甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合沖擊治療所致的免疫力挫傷起到一定的保護作用，能夠明顯提高各種狼瘡危象治療的成功率[15]，尤其適用于重癥血小板減少性紫癜、嚴重血小板減少伴嚴重感染、狼瘡高度活動伴嚴重感染及對激素免疫抑制劑反應較差者。IVIG 可以在相當大程度上改善患者的蛋白尿、腎病綜合征和肌酐清除率，但同時IVIG 治療對于腎臟而言又是一把雙刃劍，因其有致腎小管壞死的毒性作用。

免疫吸附療法是通過去除致病的脂蛋白或自身抗體而達到治療的目的，但是這項操作極少在妊娠期使用。近年來日本學者研究發(fā)現應用抗體免疫吸附療法對妊娠婦女是安全的，且耐受性好，并不影響胎兒的發(fā)育，盡管這種方法在妊娠期還很少使用，但作為一項新技術，可嘗試用于傳統(tǒng)治療方法無效的嚴重妊娠并發(fā)癥患者[16]。

對于最嚴重的SLE活動、狼瘡危象的治療，目標在于挽救生命、保護受累器官、防止后遺癥?？墒褂眉谆鶟娔崴?00~1 000 mg，每天1次沖擊治療，加入液體250 ml緩慢靜脈滴注1~2 h，一般連續(xù)3 d為1個療程，具體療程和間隔期長短需視具體病情而定。需要注意的是，甲基潑尼松沖擊療法雖可以幫助患者度過危險期，但只能解決急性期的癥狀，療效不能持久，必須與其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易反復，同時要加強抗感染治療，病情控制穩(wěn)定后不論孕周，需盡快終止妊娠。

因此，對于妊娠合并SLE者，為取得良好的妊娠結局，患者、產科醫(yī)生及風濕免疫科醫(yī)生應多方密切協(xié)作、共同管理；患者及醫(yī)生需了解妊娠期間用藥的安全性問題，停用致畸藥物而改用更安全的藥物來達到較低的疾病活動或緩解。妊娠前，SLE者應有計劃備孕，確保藥物能夠控制病情，孕期根據病情調整用藥、嚴密監(jiān)測、適時終止妊娠；產后繼續(xù)隨訪和治療。