近日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐課題組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈瑛課題組和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專課題組合作在國際知名學(xué)刊《Cell Metabolism》（影響因子22.415）在線發(fā)表論題為 “A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”的論文，報道新型磷酸甘油酸變位酶1（PGAM1）別構(gòu)抑制劑對非小細(xì)胞肺癌的增殖和轉(zhuǎn)移具有抑制作用。

PGAM1作為糖酵解通路的重要功能酶之一，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）轉(zhuǎn)化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進(jìn)葡萄糖代謝和能量生成。它通過調(diào)節(jié)3-PG與2-PG的轉(zhuǎn)化平衡來影響其他代謝通路，參與細(xì)胞內(nèi)生物大分子合成和維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，對腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移則有促進(jìn)作用。研究表明，PGAM1在多種惡性腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌中普遍高表達(dá)，且與不良預(yù)后呈正相關(guān)。因此，可以將PGAM1作為靶標(biāo)開發(fā)靶向腫瘤代謝的抑制劑。

上述三個課題組運(yùn)用多種技術(shù)手段，通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)改造優(yōu)化得到了一種新型的PGAM1別構(gòu)抑制劑（命名為HKB99），具有高選擇性、高活性、低毒性優(yōu)勢。研究顯示，HKB99通過抑制3-PG向2-PG的轉(zhuǎn)化阻斷細(xì)胞內(nèi)生物大分子合成和破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)，使得非小細(xì)胞肺癌和厄洛替尼耐藥的肺癌細(xì)胞無法生長。此外，HKB99通過抑制PGAM1蛋白與ACTA2蛋白的相互作用進(jìn)一步抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移（圖1）。該研究工作以小分子同時干預(yù)蛋白的酶和非酶功能的雙重作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了PGAM1是一個治療肺癌的潛在藥物靶標(biāo)，為開發(fā)具有全新作用機(jī)制的抗腫瘤藥物提供了新的方向。

圖1. HKB99作用模式圖

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2013級博士研究生黃科、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018級博士研究生梁倩和2016級碩士研究生周燁為論文共同第一作者。上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院沈瑛副研究員、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授為該論文共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院為論文的第一單位。來自復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、中國科學(xué)院上海藥物研究所、國家癌基因和相關(guān)基因重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部細(xì)胞凋亡和分化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、芝加哥大學(xué)化學(xué)系等單位的多名專家參與研究。國家自然科學(xué)基金委員會、上海市科委和上海市教委資助為該研究提供了支持。

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授長期從事基于腫瘤代謝全新靶標(biāo)的原創(chuàng)性藥物發(fā)現(xiàn)以及靶點(diǎn)蛋白與藥物分子的相互作用機(jī)制研究，利用藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)手段針對腫瘤代謝通路重要靶標(biāo)酶PGAM1等設(shè)計(jì)合成小分子藥物并研究其作用機(jī)制。在Cancer Cell、Nature Chemistry、Nature Communications等雜志上以共同第一作者或通訊身份發(fā)表多篇論文。