|
近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)展很快，目前已有7種藥物被批準(zhǔn)上市用于治療惡性腫瘤。除抗腫瘤作用外，這類藥物還會(huì)導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞（autoreactive T-cells）的活化，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAE）。為幫助醫(yī)護(hù)人員更好了解、熟悉irAE的管理，有學(xué)者比較了NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）、ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)）、SITC（腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)）、ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）在irAE處理上的異同，全文發(fā)表在《Asia Pac J Oncol Nurs》雜志2019年夏季刊上。
下面具體討論不同臨床指南在irAE管理上的相同與不同之處。 目錄供閱讀參考 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 皮膚不良反應(yīng)
皮膚毒性是最常見的irAE，可影響50%的患者，其中大多數(shù)癥狀較輕。比較常見的癥狀有瘙癢、皮疹、皮炎和大皰性皮炎。嚴(yán)重的皮膚毒性有史蒂芬斯-強(qiáng)森癥候群（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。 - 關(guān)于瘙癢癥，NCCN和SITC的處理建議與皮疹/炎癥性皮炎類似。對(duì)于3級(jí)瘙癢癥，加用GABA激動(dòng)劑（例如，普瑞巴林或加巴噴?。┛赡苡杏?。
嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)如SJS和TEN可能是致命的，指南一致的建議是住院進(jìn)行高劑量糖皮質(zhì)激素激素治療，并永久性停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
胃腸道不良反應(yīng)
胃腸道irAE分為三大類：結(jié)腸炎，肝炎和胰腺炎。 結(jié)腸炎通常表現(xiàn)為腹瀉，可影響多達(dá)44%的患者。
- 對(duì)于1級(jí)結(jié)腸炎，所有指南建議密切監(jiān)測(cè)和改變飲食和繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療?？梢允褂寐暹叨“罚枰懦渌?，如艱難梭菌感染。
- 對(duì)于2級(jí)結(jié)腸炎，通常建議暫停免疫治療并給予高劑量全身性糖皮質(zhì)激素。對(duì)于2級(jí)結(jié)腸炎和糞便培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，建議向胃腸道疾病醫(yī)生咨詢。
- 3級(jí)或以上結(jié)腸炎，需要住院治療，并應(yīng)考慮加用免疫抑制劑如英夫利昔單抗。
30%接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者可能發(fā)生肝炎，通常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶（通過谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高來診斷），伴或不伴高膽紅素血癥。醫(yī)生應(yīng)評(píng)估轉(zhuǎn)氨酶，以排除病毒原因，疾病或藥物相關(guān)的肝功能障礙和肝毒性藥物。為監(jiān)測(cè)和評(píng)估恢復(fù)（的時(shí)機(jī)），對(duì)肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)室檢查很有必要。除臨床癥狀外，胰腺炎還表現(xiàn)出淀粉酶/脂肪酶升高。根據(jù)NCCN指南，患者評(píng)估應(yīng)包括腹部CT，如果臨床懷疑胰腺炎但沒有CT放射學(xué)證據(jù)，應(yīng)考慮磁共振胰膽管造影。所有1-4級(jí)胰腺炎都應(yīng)向胃腸道疾病醫(yī)生咨詢。 內(nèi)分泌不良反應(yīng) NCCN，ASCO，ESMO和SITC都將新發(fā)高血糖癥作為irAE。1級(jí)高血糖患者（空腹血糖＜200 mg / dL）和/或2型糖尿病患者，如果提示糖尿病酮癥酸中毒的程度較低，可根據(jù)需要繼續(xù)進(jìn)行免疫治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖和飲食或生活方式的改變。 如果高血糖伴空腹血糖＞ 200 mg / dL或隨機(jī)血糖＞ 250 mg / dL，或有2型糖尿病病史伴空腹/隨機(jī)血糖＞ 250 mg / dL，則應(yīng)考慮暫停免疫治療，直至高血糖被控制。 輕度高血糖，可口服治療或胰島素治療；但3級(jí)或4級(jí)高血糖，應(yīng)給予胰島素治療。對(duì)3-4級(jí)高血糖，ESMO指南還建議住院治療。
如果患者出現(xiàn)癥狀且血糖控制不佳，應(yīng)咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生。SITC指南專門針對(duì)1型糖尿病建議暫停免疫治療并給予胰島素治療。對(duì)于甲狀腺功能減退癥（甲減），NCCN和SITC指南均建議補(bǔ)充甲狀腺激素，且每4-6周監(jiān)測(cè)一次TSH和游離T4水平，而ESMO和ASCO建議對(duì)有癥狀的患者進(jìn)行甲狀腺激素治療。
甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢），包括甲狀腺毒癥，被ASCO、ESMO和SITC認(rèn)為是irAE。
垂體炎（垂體前葉的炎癥）被NCCN、ASCO和ESMO認(rèn)為是irAE。垂體炎的主要處理方法是暫停治療直至炎癥消除，并進(jìn)行支持治療（例如口服液，洛哌丁胺，避免高纖維和乳糖飲食）和根據(jù)需要給予激素替代療法（例如甲狀腺激素、睪酮和雌激素）。
- 糖皮質(zhì)激素給藥的建議因指南而異：NCCN建議對(duì)1級(jí)癥狀給予糖皮質(zhì)激素治療，ASCO則建議對(duì)2級(jí)癥狀進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，而ESMO建議對(duì)持續(xù)超過14天或持續(xù)3天并惡化的2級(jí)癥狀進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療。
- 對(duì)于3-4級(jí)癥狀，如果在開始糖皮質(zhì)激素治療后的72小時(shí)內(nèi)沒有得到改善，建議開始使用英夫利昔單抗，霉酚酸酯或他克莫司。
肺部不良反應(yīng) NCCN、ASCO、ESMO和SITC均將肺炎作為irAE。一旦出現(xiàn)肺炎，應(yīng)停止免疫治療。
結(jié)節(jié)病是罕見的肺部毒性。只有SITC給出了建議，結(jié)節(jié)病的管理應(yīng)基于臨床經(jīng)驗(yàn)和病例報(bào)告。一旦出現(xiàn)結(jié)節(jié)病，應(yīng)停止免疫治療，并密切監(jiān)測(cè)患者。對(duì)于2級(jí)或以上結(jié)節(jié)病，考慮給予糖皮質(zhì)激素治療，減少劑量的時(shí)間范圍要大于2-4個(gè)月。 腎臟不良反應(yīng)
腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%-5%，主要出現(xiàn)在抗PD-1治療后的前3-10個(gè)月內(nèi)和抗CTLA-4治療后的前2-3個(gè)月內(nèi)。腎毒性可能表現(xiàn)為少尿，血尿，外周水腫和厭食。 1級(jí)腎臟事件可以在密切監(jiān)測(cè)的情況下繼續(xù)免疫治療。 2-3級(jí)腎臟事件則應(yīng)暫停免疫治療并給予低中強(qiáng)度劑量的糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)腎臟事件消退時(shí)，可恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。 4級(jí)腎臟事件患者應(yīng)永久停用免疫治療并給予中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。
持續(xù)2級(jí)或以上腎臟事件，應(yīng)咨詢腎內(nèi)科醫(yī)生。SITC建議，腎臟毒性反復(fù)發(fā)生的患者，在開始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，給予預(yù)防性糖皮質(zhì)激素激素治療。 眼部不良反應(yīng)
眼部irAE的發(fā)生率小于1%。眼部毒性可表現(xiàn)為視力改變，視神經(jīng)腫脹，葡萄膜炎/虹膜炎，鞏膜外層炎和/或瞼緣炎。 一旦出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)，應(yīng)給予人工淚液。對(duì)于2級(jí)或以上眼部不良反應(yīng)，可以考慮給予眼用和全身糖皮質(zhì)激素。 在癥狀出現(xiàn)的幾天內(nèi)，建議進(jìn)行完整的眼科評(píng)估，SITC還建議在進(jìn)行眼科檢查之前應(yīng)停止眼部irAE的治療，除非認(rèn)為毒性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用無關(guān)。
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
神經(jīng)系統(tǒng)irAE并不常見，3級(jí)或以上神經(jīng)事件的發(fā)生率不到1%。這些毒性包括重癥肌無力，格林-巴利綜合征，周圍神經(jīng)病變，無菌性腦膜炎，腦炎和橫貫性脊髓炎。 一旦出現(xiàn)神經(jīng)irAE，應(yīng)暫停免疫治療，并按照嚴(yán)重程度給予對(duì)癥治療。
心血管不良反應(yīng)
心血管irAE的發(fā)生率小于1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受損，通常發(fā)生在治療后的第1個(gè)月內(nèi)。 一旦出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并給予中等至高劑量糖皮質(zhì)激素治療。 風(fēng)濕性/肌肉骨骼不良反應(yīng)
肌肉骨骼毒性的發(fā)生率為2%-12%，可表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)炎，肌痛，肌炎和多肌痛樣綜合征。 1級(jí)患者可在鎮(zhèn)痛治療（例如，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥）的情況下繼續(xù)免疫治療。 2級(jí)患者應(yīng)考慮暫停治療并給予低劑量糖皮質(zhì)激素治療4-6周。 3-4級(jí)患者應(yīng)永久停用免疫治療，并給予中等劑量糖皮質(zhì)激素。 英夫利昔單抗或托珠單抗可考慮用于難治性/嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎，如果2周后沒有改善，可考慮使用抗風(fēng)濕藥物（NCCN）。 3-4級(jí)肌炎患者如果4-6周后癥狀沒有改善或惡化，可以考慮血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白治療或免疫抑制治療（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或霉酚酸酯）。 3-4級(jí)多肌痛樣綜合征患者，如果糖皮質(zhì)激素治療無效可給予甲氨蝶呤或托珠單抗治療。
血液不良反應(yīng)
血液irAE是罕見的。一般來說： 1-2級(jí)患者可用低劑量糖皮質(zhì)激素治療，而3-4級(jí)可能需要中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。 
小 結(jié) 糖皮質(zhì)激素是輕度不良反應(yīng)（1-2級(jí)）的主要治療方法。在解決irAE后，患者需要逐漸減少糖皮質(zhì)激素治療。如果存在嚴(yán)重的irAE（例如，3-4級(jí)）或當(dāng)irAE不能使用糖皮質(zhì)激素解決時(shí)，可以考慮其他免疫抑制劑。通常，1級(jí)事件可以繼續(xù)進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，而2-4級(jí)事件通常需要停止免疫治療，但一旦irAE得到解決就可以重新開始免疫治療，盡管有時(shí)需要永久停藥。免疫檢查點(diǎn)抑制劑越來越多的臨床應(yīng)用使得腫瘤醫(yī)生及護(hù)士必須熟悉irAE的管理。NCCN，ASCO，ESMO和SITC在irAE的管理上并不完全一樣，了解不同指南對(duì)irAE管理的異同，有助于制定和實(shí)施適合各個(gè)醫(yī)院臨床實(shí)踐的管理計(jì)劃。 參考文獻(xiàn) Trinh S, Le A, Gowani S, La-Beck NM. Management of Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: a Minireview of Current Clinical Guidelines. Asia Pac J Oncol Nurs. 2019 Apr-Jun;6(2):154-160.
|
