美國和世界各地的許多男性都面臨前列腺癌的診斷，并且在某些情況下，復(fù)發(fā)性腫瘤具有很強(qiáng)的適應(yīng)性，因此不會對治療產(chǎn)生反應(yīng)。

美國國家癌癥研究所（NCI）估計，2018年有164,690人將被診斷為前列腺癌。

他們建議超過11％的男性在他們一生中的某個時候會接受這種診斷。

治療前列腺癌可以包括放射療法，激素療法和化學(xué)療法。

但不幸的是，在許多情況下，初始治療后復(fù)發(fā)的腫瘤對治療無反應(yīng)。

在一項具有里程碑意義的研究中，來自加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家們不僅指出了使某些前列腺癌具有如此恢復(fù)力的因素，而且還確定了一種能夠抵消這些防御措施并消除腫瘤的實驗性藥物。

“我們已經(jīng)了解到，”高級研究作者Davide Ruggero說，“ 癌細(xì)胞變得對于蛋白質(zhì)合成'上癮'，以促進(jìn)他們對高速生長的需求，但是這種依賴也是一種可能性：過多的蛋白質(zhì)合成會變成有毒的。 “

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了讓癌細(xì)胞控制其成癮的分子限制，并表明如果我們消除這些限制，它們會在他們自己對蛋白質(zhì)的貪婪壓力下迅速燃盡?！?/span>

侵略性形式控制蛋白質(zhì)合成

以前由Ruggero和其他研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，許多類型的癌癥都與蛋白質(zhì)“掛鉤” - 它們含有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成率高的基因突變。科學(xué)家解釋說，這種多余的事實上可能引發(fā)了細(xì)胞死亡的過程。

這是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一部分，其包含由于暴露于緊鄰環(huán)境中的應(yīng)激物而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生的任何變化。

然而，在具有彈性的前列腺癌細(xì)胞的情況下，這似乎不成立。這些，Ruggero和團(tuán)隊解釋，通常不包含一個，但幾個導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)量提高的基因突變。

然而，與所有預(yù)期相反，這不會引發(fā)前列腺癌腫瘤中的細(xì)胞死亡。所以科學(xué)家問：這些癌癥如何保護(hù)自己的完整性，我們?nèi)绾纹茐倪@種防御機(jī)制？

為了回答這個問題，研究人員與已經(jīng)基因工程改造前列腺癌的小鼠一起工作 - 具體來說，腫瘤呈現(xiàn)出幾乎一半的患有治療抵抗性前列腺癌的個體中發(fā)現(xiàn)的一對基因突變。

這些突變促進(jìn)MYC癌基因（其促進(jìn)癌癥生長）的過表達(dá)并抑制基因PTEN（其已與腫瘤抑制相關(guān)）的表達(dá)。

但是，令團(tuán)隊感到意外的是，呈現(xiàn)這些突變的前列腺癌也具有較低的蛋白質(zhì)合成水平 - 不同于侵略性較低的癌癥，其僅呈現(xiàn)一種突變。

“我花了6個月的時間試圖了解這是否真的發(fā)生了，因為它根本不是我們所期望的，”坦白的研究作者Crystal Conn說。

實驗?zāi)X藥證明是有效的

Conn最終了解到，控制MYC和PTEN表達(dá)的突變體組合在一起時，在細(xì)胞水平上也激活了一種叫做“ 未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng) ”的東西。

這種反應(yīng)使癌細(xì)胞對細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性 強(qiáng)調(diào)通過降低蛋白質(zhì)合成水平。它通過將稱為eIF2a的蛋白質(zhì)（這有助于促進(jìn)蛋白質(zhì)生產(chǎn)）轉(zhuǎn)變成另一種稱為P-eIF2a的蛋白質(zhì)來實現(xiàn)。這有相反的效果：下調(diào)合成。

對人類前列腺癌腫瘤進(jìn)行的進(jìn)一步分析顯示，高水平的P-eIF2a是對有彈性形式的癌癥患者的負(fù)面健康結(jié)果的有力預(yù)測。

因此，研究人員決定繼續(xù)測試阻斷P-eIF2a的產(chǎn)生是否會改變癌細(xì)胞對細(xì)胞的反應(yīng) 強(qiáng)調(diào) 并使其易受細(xì)胞死亡。

他們與來自UCSF的Peter Walter合作，他的研究小組發(fā)現(xiàn)一種被稱為綜合應(yīng)激反應(yīng)抑制劑（ISRIB）的分子可以逆轉(zhuǎn)P-eIF2a的作用。

之前ISRIB并未被視為癌癥治療的有用工具。相反，Walter和他的實驗室將其用作可以逆轉(zhuǎn)嚙齒動物嚴(yán)重腦損傷的藥物。

然而，它這樣做的機(jī)制可能是通過上調(diào)受影響的神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)合成。

'美麗的科學(xué)工作'

在這項新研究中，康恩和她的團(tuán)隊向前列腺癌小鼠施用ISRIB。他們還在體外對人類前列腺癌細(xì)胞系進(jìn)行了測試。

結(jié)果很有希望; 該分子在具有組合基因突變的侵襲性癌癥中恢復(fù)了高速率的蛋白質(zhì)合成，從而使它們暴露于持續(xù)的細(xì)胞強(qiáng)調(diào) 并引發(fā)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡。

另外，研究人員發(fā)現(xiàn)ISRIB不影響癌周圍的健康細(xì)胞。

然后，研究小組對接受了人類前列腺癌組織移植的小鼠進(jìn)行了一些實驗 - 這一過程被稱為“患者衍生的異種移植物”。

他們發(fā)現(xiàn)接受侵襲性腫瘤樣本的動物 - 具有MYC / PTEN突變 - 對ISRIB反應(yīng)良好，并且它們的腫瘤劇烈萎縮。

接受較少侵襲性前列腺癌腫瘤移植物的小鼠僅經(jīng)歷暫時的腫瘤生長減緩。

“這些實驗結(jié)合在一起表明，用ISRIB阻斷P-eIF2a信號傳導(dǎo)既可以減緩腫瘤進(jìn)展，也可以殺死已經(jīng)發(fā)展或轉(zhuǎn)移的細(xì)胞變得更具侵襲性，”Conn解釋說。

合著者彼得卡羅爾補(bǔ)充說：“這是一項非常美好的科學(xué)工作，可能會導(dǎo)致迫切需要針對晚期前列腺癌患者的新型治療策略。”