流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌患者中小細(xì)胞肺癌占15%，非小細(xì)胞肺癌占85%，其中75%的患者，初始發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會，如何讓這些患者在治療中更獲益？青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任于壯教授在本期節(jié)目中分享了晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療手段。

/ 腫瘤的十大特征 /

由于癌癥患者逐年增加，臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)科學(xué)家對腫瘤的關(guān)注和研發(fā)也逐漸深入。2000年《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的文章總結(jié)了腫瘤的六大特征，隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，2011年對腫瘤特征進(jìn)行了更新，腫瘤學(xué)家認(rèn)為除了之前的六大特征以外，還有四個對腫瘤發(fā)生發(fā)展起到非常重大作用和影響特征：細(xì)胞能量代謝異常、免疫逃逸、腫瘤基因組的不穩(wěn)定和突變、促進(jìn)腫瘤的炎癥反應(yīng)。

根據(jù)腫瘤的特征，針對其發(fā)生的機(jī)理，每個特征都可以找到一個拮抗的方法，例如，針對腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖，可通過基因檢測，根據(jù)錯位、突變基因設(shè)計(jì)靶向藥物；針對免疫逃逸，有當(dāng)下非常受關(guān)注的免疫治療等。

腫瘤十大特征中，誘導(dǎo)血管生成在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，通過退化現(xiàn)有腫瘤血管、抑制新生血管生長，能夠在安全的前提下療效獲得提高。

/ 抗血管生成治療的時機(jī) /

抗血管生成對晚期肺癌，尤其是沒有機(jī)會吃靶向藥的所謂驅(qū)動基因野生型患者，是一個非常有效的治療手段。

患者和家屬可能會由于經(jīng)濟(jì)條件等因素，想先做化療，等病情發(fā)展了，體能條件下降了，在所謂二線的時候再進(jìn)行抗血管生成治療。

那么，抗血管生成治療早用和晚用，對患者獲益究竟有沒有差別？

答案是肯定的，研究表明，貝伐單抗一線治療的療效明顯優(yōu)于二線治療。

該結(jié)果與什么有關(guān)？與患者體能條件有關(guān)。隨著治療線數(shù)的增多，患者體能條件越來越差，對治療強(qiáng)度不能耐受。所以，臨床需要與患者、家屬積極溝通，盡可能在治療之初給予患者一個更為完善、安全、有效的治療方案。

以上是薈萃統(tǒng)計(jì)結(jié)果，真實(shí)世界數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了貝伐單抗越早使用獲益越大。

早用比晚用好，這已是一個公認(rèn)的結(jié)果，那么，早用用多長時間？用一次還是用兩次？

研究表明，如果患者一線治療獲益，抗血管維持治療時間越久生存期獲益越顯著，隨著治療周期的延長，死亡風(fēng)險逐漸下降。

這是因?yàn)槟[瘤新生血管是持續(xù)增長的，像一個水龍頭，把它關(guān)閉，或者拿一個石頭壓住，是暫時的控制，病灶縮小后，拿開石頭，會反彈。所以，維持治療會對腫瘤新生血管起到休眠抑制作用，如果患者臨床獲益，同時又能保證安全性，建議患者維持治療。

/ 突變陽性患者能否從抗血管生成治療中獲益？/

對于基因突變野生型患者，可選的策略相對比較局限，以化療為基礎(chǔ)，加上抗血管生成治療，有可能使療效提高到基因突變陽性患者靶向治療的療效。

但是對于突變陽性的患者，他們能否從TKI、靶向藥中獲益？使用抗血管生成治療能不能讓他們走得更遠(yuǎn)，獲得1+1＞2的效果呢?

抗血管生成作用在腫瘤的微環(huán)境，使血管內(nèi)皮遭到萎縮，而小分子靶向藥，直接作用在腫瘤細(xì)胞上，兩者靶點(diǎn)、機(jī)制和對象完全不同，理論上兩者是可以疊加同時使用的。

而且，多項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示，雙重拮抗EGFR和VEGF通路，能夠產(chǎn)生協(xié)同增效的抗腫瘤效果。

理論上是這樣的，在臨床上能否得到驗(yàn)證？

JO25567研究是第一個在EGFR突變?nèi)巳褐幸痪€使用TKI聯(lián)合抗血管治療的II期臨床試驗(yàn)。

研究表明，靶向藥加抗血管生成治療，無進(jìn)展生存期超過了16個月，而單獨(dú)使用靶向藥僅為 9.8個月，雖然兩者5年生存率無顯著差異，但近期獲益明顯。

亞組分析表明，不同的亞型對靶向藥聯(lián)合抗血管生成治療的反應(yīng)是不一樣的，19外顯子缺失的患者聯(lián)合治療效果更好。

因此，現(xiàn)在對患者基因分析越來越細(xì)，不再僅區(qū)分患者是肺癌，甚至不僅區(qū)分鱗癌和腺癌，而應(yīng)該分為突變陽性和野生型，突變陽性還要細(xì)分為EGFR突變19外性子缺失還是21外性子缺失等。 不同的亞型，選擇不同的治療方式，才能給患者最大的獲益。