▎藥明康德/報道“令人震驚”（shocking），“驚人的逆轉(zhuǎn)”（stunning reversal）…這些是美國媒體對渤健（Biogen）公司爆出重磅新聞的描述！今日，渤健和衛(wèi)材（Eisai）公司聯(lián)合宣布，在與FDA和外部專家討論之后，將計劃在明年遞交治療阿爾茨海默病（AD）的在研新藥aducanumab的生物制劑申請（BLA）。
在今年3月，兩家公司曾經(jīng)宣布，根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會的建議，終止對aducanumab的3期臨床試驗。如果aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經(jīng)被“宣判死刑”的“淀粉樣蛋白假說”帶來新生。這條新聞一出，立即引起了業(yè)界的廣泛熱議。然而，對于這一意想不到的反轉(zhuǎn)，大家心中也有很多疑惑？到底發(fā)生了什么讓渤健公司的aducanumab從“無效”變成了“有效”？這意味著治療AD的藥物有望問世了么？“淀粉樣蛋白假說”起死回生了么？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將與讀者分享對這一新聞的深度解讀。Aducanumab從“無效”變?yōu)椤坝行А钡臅r間線 渤健公司的aducanumab是一種與β淀粉樣蛋白（β-amyloid）結(jié)合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清理出大腦。在2015年8月和9月，渤健啟動了兩項3期臨床試驗，分別名為ENGAGE和EMERGE。這些臨床試驗招募的是因為AD出現(xiàn)輕微認(rèn)知障礙的早期患者，通過PET掃描證實，這些患者的大腦中β淀粉樣蛋白水平升高。他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。在試驗過程中的一個重要變化是在2017年3月，研究人員對試驗流程進(jìn)行了修改，對于攜帶APOE4等位基因的AD患者，他們接受的aducanumab劑量可以提高到10 mg/kg，這是aducanumab的最高劑量。
▲ENGAGE和EMERGE兩項3期試驗的進(jìn)展時間線（圖片來源：參考資料[2]）在2019年3月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會完成對試驗中期數(shù)據(jù)的無效性分析（futility analysis）。這是一種對中期臨床試驗數(shù)據(jù)的提前分析，用于判斷在研療法有沒有可能達(dá)到預(yù)期的效果，它的作用在于防止公司投入大量資源和時間去進(jìn)行最終無效的臨床試驗。無效性分析的結(jié)果表明，aducanumab達(dá)到預(yù)期效果的可能性很小。因此，渤健和衛(wèi)材宣布終止臨床試驗。然而，在宣布終止臨床試驗后，渤健對包含更多患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在名為EMERGE的臨床試驗中，劑量為10 mg/kg的aducanumab能夠顯著改善患者認(rèn)知能力。同時在名為ENGAGE的臨床試驗中，持續(xù)接受劑量為10 mg/kg的aducanumab的部分患者的認(rèn)知能力也得到了提高。這一發(fā)現(xiàn)讓渤健和衛(wèi)材決定重新啟動對aducanumab的申請程序。在今年6月和10月與FDA完成會晤之后，渤健計劃將在明年遞交BLA。無效性分析和渤健最新的數(shù)據(jù)分析有何不同？ 那么為什么獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會的無效性分析和渤健的數(shù)據(jù)分析會對aducanumab是否有效產(chǎn)生這么大的區(qū)別？這源于兩次分析針對的患者群有很大的不同。渤健公布的試驗數(shù)據(jù)表明，在名為EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者的認(rèn)知能力評分（CDR-SB）與對照組相比降低了23%，獲得了統(tǒng)計顯著改善。然而，接受低劑量aducanumab治療的AD患者的CDR-SB評分雖然有所改善，但是沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著水平。
▲EMERGE臨床試驗主要終點數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）而在名為ENGAGE的臨床試驗中，aducanumab的治療效果與EMERGE相比大相徑庭。無論是高劑量還是低劑量，aducanumab都沒有對患者的認(rèn)知能力評分作出統(tǒng)計顯著改善，而且從數(shù)值上看，接受高劑量aducanumab治療的患者認(rèn)知能力評分反而更差一些。雖然這兩項試驗設(shè)計上完全相同，患者的特征也非常類似，但是aducanumab的效果截然不同。
▲ENGAGE臨床試驗的主要和次要臨床終點數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會的無效性分析針對的患者人群包括EMERGE和ENGAGE兩項臨床試驗中接受低劑量和高劑量aducanumab治療的所有患者。因為在接受治療的所有患者中，只有在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者表現(xiàn)出顯著的認(rèn)知能力改善，在包括所有患者的無效性分析中，這部分患者的表現(xiàn)就被顯著沖淡了，導(dǎo)致無效性分析給出了“無效”結(jié)果。
▲兩項3期試驗不同患者亞群的表現(xiàn)（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖）而渤健最新的數(shù)據(jù)分析將患者根據(jù)參與的臨床試驗和接受的aducanumab劑量分為不同的亞群，從而發(fā)現(xiàn)在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者亞群中，aducanumab能夠顯著改善認(rèn)知能力評分。渤健的最新數(shù)據(jù)分析表明，高劑量的aducanumab能夠為3期臨床試驗中的特定患者亞群帶來認(rèn)知能力的統(tǒng)計顯著改善。對于這些患者來說，認(rèn)知能力的改善不但表現(xiàn)在CDR-SB評分上的改變。使用其它評估認(rèn)知能力的評分系統(tǒng)（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）對這些患者的評估也展現(xiàn)了患者認(rèn)知能力的改善。
▲EMERGE臨床試驗次要終點數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）而且，PET掃描顯示，高劑量的aducanumab能夠更為顯著地降低這些患者大腦中的β淀粉樣蛋白水平。
▲PET掃描顯示的大腦淀粉樣蛋白水平（圖片來源：參考資料[2]）下一步，渤健計劃在2020年初遞交BLA，其中將包括來自1/1b期研究的數(shù)據(jù)以及來自3期臨床試驗的完整數(shù)據(jù)。屆時，F(xiàn)DA將對BLA進(jìn)行評估。自2003年以來，AD領(lǐng)域尚未出現(xiàn)任何獲批新藥。FDA將需要權(quán)衡AD患者急迫的未竟需求，以及對這一療法安全性和有效性的評估。FDA會對這一申請作出什么回復(fù)，讓我們拭目以待！渤健aducanumab的最新反轉(zhuǎn)無疑為與“淀粉樣蛋白假說“的火熱討論又加了新柴?！暗矸蹣拥鞍准僬f”可以說是AD研發(fā)領(lǐng)域非常具有爭議性的假說。它認(rèn)為AD疾病的產(chǎn)生是由于大腦中淀粉樣蛋白的積累而引起的。這一假說目前仍然是獲得最多科學(xué)證據(jù)支持的AD發(fā)病理論。然而，多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中紛紛折戟沉沙，讓人對淀粉樣蛋白假說的可信度產(chǎn)生了懷疑。對臨床試驗的最新統(tǒng)計也表明，治療AD的療法正在向不基于淀粉樣蛋白和Tau蛋白的治療模式轉(zhuǎn)移。
▲β淀粉樣蛋白假說圖示（圖片來源：參考資料[4]）
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