隨著科學的發(fā)展，人們對疾病的發(fā)病機制的認識也越來越精準，哪個基因哪個蛋白出了毛病都能搞得清清楚楚。相應的，對藥物的研發(fā)也從神農嘗百草式的撞大運，變成了針對靶點的藥物篩選，比如大名鼎鼎的格列衛(wèi)，就是根據費城染色體的融合基因開發(fā)的。

然而，根據靶點篩出來的藥物，就真的是通過那個靶點起作用的嗎？甚至于，篩藥的靶點真的是個有效的靶點嗎？

最近，冷泉港實驗室的Ann Lin、Christopher Giuliano和Jason Sheltzer等對一系列研發(fā)中的腫瘤藥物研究發(fā)現(xiàn)，它們表面上靶向的靶點大多對癌細胞的增殖并不重要，甚至將其敲除也不會影響相應藥物的療效。這一現(xiàn)象可能在藥物研發(fā)中廣泛存在。該研究發(fā)表在Science Translational Medicine上[1]。

（來自pixabay.com）

研究人員盯上藥物靶點是不是真的這回事，還得從一種名叫母體胚胎亮氨酸拉鏈激酶（MELK）的腫瘤治療靶點說起。

這個MELK，在2007年被發(fā)現(xiàn)和腫瘤的發(fā)生有關[2]，靶向它開發(fā)的小分子抑制劑OTS167，目前也進入了II期臨床試驗[3]。不過，Ann Lin等人卻發(fā)現(xiàn)，MELK可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展無關[4]，也非腫瘤生長所需[5]。那OTS167是怎么生效的？

研究人員最終發(fā)現(xiàn)，OTS167實際上是一種蛋白激酶CDK11的抑制劑，而CDK11的活性是很多腫瘤所必需的。也就是說OTS167并非通過開發(fā)者所預想的MELK抑制腫瘤，而是誤打誤撞抑制了另一個靶點CDK11，才使得它能對腫瘤有效。

OTS167的問題是解決了，但會不會還有其它的藥物，也是通過目標靶點之外的靶點起作用的呢？如果這樣的話，針對靶點的藥物研發(fā)豈不是成了一句空話，到頭來還是瞎貓撞到死耗子。

（來自pixabay.com）

研究人員對靶向6種腫瘤“靶點”的10種研發(fā)中藥物進行了研究，利用CRISPR技術對它們靶向的“靶點”進行了驗證。這6種腫瘤“靶點”中包括HDAC6、MAPK14 (p38)等5種被認為是腫瘤生長所要依賴的蛋白，以及促進細胞凋亡的CAS3/caspase-3。

結果可以說十分的出人意料，6個腫瘤“靶點”中，除了CAS3/caspase-3，其余5種的敲除都對腫瘤細胞的生長沒什么影響，混合培養(yǎng)時不會被野生型的腫瘤細胞競爭淘汰，不同培養(yǎng)條件下的集落形成能力也都跟野生型的相似。

研究涉及的10種藥物和6個靶點

這5個腫瘤“靶點”中，HDAC6的作用是使微管蛋白去乙?；痆6]，將其抑制據說能讓癌細胞對干擾微管活動的藥物更加敏感[7]，比如紫杉醇。目前，已經有兩種靶向HDAC6的藥物進入了臨床試驗，共展開了15項臨床研究，包括兩項與紫杉醇聯(lián)合應用的研究。

然而研究人員敲除了腫瘤細胞中的HDAC6后，它們并沒有變得對紫杉醇更敏感。

更有意思的事，那兩種“靶向”HDAC6的藥物，對于已經敲除了HDAC6的腫瘤細胞也一樣有效，再次證明了HDAC6并非其真正靶點。

而且，雖然敲除HDAC6不能增強紫杉醇的療效，但兩種HDAC6抑制劑卻都能跟紫杉醇產生協(xié)同作用，增強對腫瘤的抑制效果，甚至在敲除了HDAC6的細胞中也是這樣。

HDAC6抑制劑和紫杉醇的協(xié)同作用也是其靶外效應產生的！

敲除HDAC6不影響“靶向”其的藥物的療效

研究中涉及的其它藥物和靶點也有類似結果，比如MAPK14的抑制劑就與HDAC6抑制劑差不多，它與硼替佐米等多種藥物的協(xié)同作用也是通過靶外效應產生的。而所有10種藥物，都對敲除了相應靶點的癌細胞產生了一定的抑制作用，或多或少的表現(xiàn)出了靶點外的殺傷作用。

小分子藥物的脫靶毒性可能造成嚴重的副作用，是藥物臨床試驗失敗的主要原因[8]。研究涉及的10種藥物全都有明顯的脫靶效應，也就難怪97%的藥物研究都沒成功了[9]。

更何況還有HDAC6抑制劑這種，原本預定的靶點根本沒有作用的，根據靶點去篩選最可能獲益的人群也成了無稽之談。

論文通訊作者Sheltzer表示：“很不幸，許多在人類癌癥患者身上進行測試的藥物最終并沒有幫助癌癥患者。如果在藥物進入臨床試驗之前就定期收集這類證據，我們或許能夠更好地為患者分配最有可能有益的治療方案。有了這些知識，我相信我們可以更好地實現(xiàn)精準醫(yī)療的承諾?！?/p>

全體奇點糕嘔心瀝血嘔心瀝血嘔心瀝血打造的重磅音頻課程《醫(yī)學趨勢50講》終于上線了。我們一口氣幫你同步了全球醫(yī)學前沿領域最重磅的進展。只需500分鐘，讓你徹底搞懂最重磅的醫(yī)學前沿進展。

課程亮點如下：

1、全面：一網打盡最重磅的醫(yī)學前沿進展。

在這套《醫(yī)學趨勢50講》中，我們囊括了免疫治療、干細胞、微生物、人工智能、二代測序，抗癌新藥研發(fā)等15個重要的前沿領域，幫你將全球最頂尖的科研成果一舉收入囊中。

2、緊跟趨勢：幫你無縫同步全球認知。

奇點跨學科專業(yè)知識團隊，依靠強大的自有數(shù)據庫系統(tǒng)，每天跟蹤全球3000多本醫(yī)學與生命科學領域的重要期刊，實時把握醫(yī)學前沿科技最強勁的脈搏。和全球認知同步，你不需要費心費力，我們把全球脈動送到你的耳邊。

3、有趣易懂：不用絞盡腦汁，就能理解全球醫(yī)學頂尖難題。

醫(yī)學和生命科學領域的論文往往晦澀難懂，再加上語言的隔閡，導致很多人對此望而卻步。這一次，我們幫你把艱深晦澀的前沿學術調制成清新爽口的科學小品，讓你在享受科學之美的同時，輕輕松松理解醫(yī)學頂尖難題。和全球最聰明的大腦思考同樣的問題，你也可以。

長按識別下圖二維碼，即可購買這套超值的音頻課程。兩人拼團即可享有超值優(yōu)惠價格。

為了進一步提升我們知識服務的品質，歡迎您添加奇點主編的微信，隨時交流課程感想。

1. LIN A, GIULIANO C J, PALLADINO A, et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials[J]. Science Translational Medicine, 2019, 11(509): eaaw8412.

2. Lin M L , Park J H , Nishidate T , et al. Involvement of maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) in mammary carcinogenesis through interaction with Bcl-G, a pro-apoptotic member of the Bcl-2 family[J]. Breast cancer research : BCR, 2007, 9(1 Supplement).

3. https:///ct2/show/NCT02795520?term=OTS167&rank=1

4. Lin A M, Giuliano C J, Sayles N M, et al. CRISPR/Cas9 mutagenesis invalidates a putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials[J]. eLife, 2017.

5. Giuliano C J , Ann L , Smith J C , et al. MELK expression correlates with tumor mitotic activity but is not required for cancer growth[J]. eLife, 2018, 7.

6. Hubbert C , Guardiola A , Shao R , et al. HDAC6 is a microtubule-associated deacetylase[J]. Nature (London), 2002, 417(6887):455-458.

7. Pengyu H , Ingrid A P , Matthew J , et al. Selective HDAC inhibition by ACY-241 enhances the activity of paclitaxel in solid tumor models[J]. Oncotarget, 2017, 8(2).

8. HARRISON R K. Phase II and phase III failures: 2013–2015[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15: 817.

9. Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018.

頭圖來自pixabay.com

本文作者 | 孔劭凡