圖1. 復(fù)雜疾病的基因組學(xué)轉(zhuǎn)化示意圖。人類(lèi)健康的改善(內(nèi)圈)是通過(guò)不同層次(外圈)上的各種里程碑事件來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

復(fù)雜疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已成功鑒定了與眾多表型強(qiáng)關(guān)聯(lián)的特定序列變異。雖然這些變異效應(yīng)微小，不像罕見(jiàn)變異那樣作用大，但對(duì)于藥物研發(fā)依然具有提示作用（圖2）。新近研究表明，針對(duì)GWAS方法鑒定出的與疾病相關(guān)的基因進(jìn)行靶藥研發(fā)，成功率可以加倍。此外，GWAS結(jié)果還可提示老藥新用，如果兩種疾病有著相同或相似的潛在相關(guān)基因，那么針對(duì)某種疾病已有的藥物，或許對(duì)另外一種疾病也有療效。

計(jì)算生物學(xué)的方法可用于將信號(hào)定位到效應(yīng)基因。并且隨著研究樣本的增多、深度測(cè)序的廣泛應(yīng)用，以及多種族人群樣本的獲得，研究者可使遺傳信號(hào)的關(guān)聯(lián)能被細(xì)化、定位到更小的區(qū)域。然而，要想確定具體哪個(gè)基因被調(diào)控，哪個(gè)突變是誘因，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。不同條件下，多種細(xì)胞類(lèi)型和組織的多組學(xué)數(shù)據(jù)，如轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、染色質(zhì)可接近性和組蛋白修飾等表觀遺傳組學(xué)，有助于將GWAS信號(hào)與其效應(yīng)基因產(chǎn)生關(guān)聯(lián)（圖3）。目前，國(guó)際上許多項(xiàng)目，如GTEx、ENCODE、ROADMAP和BLUEPRINT等，為研究組織特異性基因表達(dá)和調(diào)控提供了寶貴的公共數(shù)據(jù)資源，這有助于將GWAS信號(hào)定位到效應(yīng)轉(zhuǎn)錄本。新近啟動(dòng)的人類(lèi)細(xì)胞圖譜 (HCA) 項(xiàng)目，采用單細(xì)胞組學(xué)的方法，旨在通過(guò)繪制人體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的圖譜來(lái)改變生物研究和醫(yī)學(xué)。此外，應(yīng)用人誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞 (iPS) 分化出不同組織細(xì)胞，也部分解決了某些人體組織難以獲得的難題?？傊羞@些努力，都有助于提高靶標(biāo)識(shí)別的準(zhǔn)確性，從而加速?gòu)腉WAS發(fā)現(xiàn)到治療干預(yù)的轉(zhuǎn)化。

多達(dá)數(shù)千種變異可能會(huì)引起常見(jiàn)復(fù)雜疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)升高，這促使了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (polygenic risk scores，GRSs) 的發(fā)展，以預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的可能性。GRSs作為一種復(fù)雜疾病的預(yù)防策略，其能否應(yīng)用于人群遺傳篩查，取決于待研究疾病在人群中的發(fā)生頻率，以及相關(guān)突變可增加多少遺傳風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于遺傳和環(huán)境都發(fā)揮作用的復(fù)雜疾病，GRSs評(píng)分高?？赡苡绊懟颊呱罘绞剑缟傥鼰煹?，從而降低環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因子，對(duì)于延緩疾病進(jìn)展也有一定作用。利用GRSs還可以通過(guò)識(shí)別那些最有可能快速發(fā)展或出現(xiàn)更嚴(yán)重疾病表現(xiàn)的患者，為發(fā)展更早和更有效的精準(zhǔn)治療方案提供指導(dǎo)信息。

目前大多數(shù)的基因關(guān)聯(lián)研究都是基于歐洲人群的。這不僅導(dǎo)致我們對(duì)遺傳性疾病的認(rèn)識(shí)出現(xiàn)偏差，而且還可能造成對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的根本誤解。全面了解不同種族人群基因圖譜的特征，有助于準(zhǔn)確描述和了解遺傳變異及與疾病的關(guān)聯(lián)。

利用回顧性或前瞻性方法，將遺傳數(shù)據(jù)與電子健康記錄 (electronic health records，EHRs) 產(chǎn)生縱向關(guān)聯(lián)，有助于更好地描述研究隊(duì)列的臨床特征，發(fā)現(xiàn)新的疾病遺傳關(guān)聯(lián)、疾病亞型和疾病相關(guān)的定量表型。此外，對(duì)受試者重新召回，以便收集更多、更深入的或是更特異的表型特征，也是一種提供深度表型特征的方法。

更好地理解復(fù)雜疾病的遺傳病因，可以為基礎(chǔ)生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供新的見(jiàn)解。大規(guī)模臨床和生物數(shù)據(jù)資源，可以刺激個(gè)體化醫(yī)療和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的創(chuàng)新。這個(gè)期待已久的新數(shù)字健康時(shí)代，正在逐步成為一個(gè)可行的前景。為此，作者建議聚焦于那些可以解釋治療反應(yīng)研究中不依從現(xiàn)象或預(yù)后研究中測(cè)量偏差的生物結(jié)局指標(biāo)，前瞻性招募不同種族人群的患者隊(duì)列，并與電子健康記錄建立關(guān)聯(lián)。最后，思考如何將遺傳學(xué)檢測(cè)轉(zhuǎn)化為應(yīng)用于臨床的診斷方法，或促使患者的行為改變。