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進(jìn)入冬季，意味著進(jìn)入了流感高發(fā)季節(jié)，經(jīng)過(guò)這幾年非常兇猛的流感疫情，抗流感病毒“神藥”—奧司他韋已被廣大人民所熟知。 近期筆者收到很多關(guān)于流感用藥的咨詢，其中有一個(gè)問(wèn)題與目前我國(guó)二胎政策非常貼近，就是“妊娠時(shí)如果感染流感，可以使用磷酸奧司他韋嗎？” ▼ 在回答這個(gè)問(wèn)題前，我想跟大家分享一個(gè)臨床的案例。 患者女，36歲，因“停經(jīng)35周”，“間斷發(fā)熱伴咳嗽、咳痰、氣促5天，加重1天”于2018年1月13日入院。 既往體健，患者于5天前接觸發(fā)熱病人后出現(xiàn)上述癥狀，體溫最高39℃，外院給予“浦地藍(lán)口服液、頭孢呋辛、希舒美、氨溴索、順爾寧等”藥物無(wú)明顯緩解。 患者入院時(shí)呼吸急促，余無(wú)明顯不適。自覺(jué)胎動(dòng)正常，否認(rèn)家禽接觸史。 查體：T38.5℃P102次/分R33次/分BP117/68mmHg。呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性羅音，心臟聽(tīng)診無(wú)異常。腹膨，無(wú)壓痛及反跳痛。 輔助檢查，血常規(guī)五分類：WBC3.05*10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比83.6%，淋巴細(xì)胞百分比11.1%。血?dú)夥治鋈祝篜H7.467、PCO219mmHg、PO2 58mmHg。氧合指數(shù)：276。生化，CRP104.12mg/L。胸片：雙肺肺炎，如下圖所示。 1，入院診斷： 1、病毒性重癥肺炎； 2、I型呼吸衰竭； 3、孕3產(chǎn)2宮內(nèi)妊娠35周單活胎LOA高危妊娠。 2，診療過(guò)程： 病人迅速轉(zhuǎn)移至隔離病房，予高流量面罩給氧，留取痰液標(biāo)本送CDC流感病毒檢查，并行痰培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，予達(dá)菲150mg/bid口服，并予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+阿奇霉素抗感染治療，同時(shí)做好新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)隔離。 入院當(dāng)天夜間急診行全麻下剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利，新生兒Apgar評(píng)分7’-10’-10’，轉(zhuǎn)入新生兒科。 術(shù)后，予甲潑尼龍40mg/bid靜滴，腸外營(yíng)養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡、促宮縮等治療。 2018-1-14，CDC檢測(cè)結(jié)果：確診H1N1病毒性肺炎，繼續(xù)抗病毒、抗感染、激素、呼吸機(jī)支持等治療。 2018-1-18，患者病情好轉(zhuǎn)，予拔管撤機(jī)，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。 2018-1-19，患者呼吸平順，停用抗病毒、抗感染藥物，氧分壓可，停用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，予中流量給氧，患者呼吸平順，氧合指數(shù)318。 2018-1-23，轉(zhuǎn)入內(nèi)科治療。 2018-2-2，出院。 ▼ 通過(guò)這個(gè)案列，能夠給我們廣大醫(yī)務(wù)工作者和群眾什么啟示呢？我想有以下兩點(diǎn)值得大家關(guān)注： 1，妊娠期防治流感非常重要。 文獻(xiàn)表明孕婦是流感高危人群，易并發(fā)重癥肺炎[1]，隨著孕周的增加，早中晚孕期因流感并發(fā)心肺損害的住院率分別為無(wú)合并癥孕產(chǎn)婦的2.9倍、3.4倍和7.9倍[2]。 1350例合并流感孕婦，50%并發(fā)肺炎，總體死亡率為27%，妊娠晚期的死亡率最高[3]。 為什么孕婦感染流感容易出現(xiàn)重癥、高住院率和高死亡率呢？這與孕婦特殊的生理特征有關(guān)系（如下圖所示）。 流感不僅對(duì)孕婦本身造成危害，而且對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響，見(jiàn)下圖： Dubar[5]等研究表明，妊娠感染流感產(chǎn)生嚴(yán)重的不利結(jié)局與流感癥狀出現(xiàn)后使用奧司他韋治療的延誤的天數(shù)之間有很大的相關(guān)性，因此，妊娠婦女一旦感染流感，應(yīng)盡早用奧司他韋進(jìn)行治療。 2，孕婦使用奧司他韋的有效性和安全性。這兩方面是我們非常關(guān)注的問(wèn)題。 首先看看WHO關(guān)于流感（H1N1）和相關(guān)流感病毒的防治理指南怎么說(shuō)： 對(duì)于已經(jīng)感染流感的妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)的女性，《流行性感冒抗病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》建議應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療，推薦的治療劑量與成人相同。奧司他韋為一線推薦，扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇。 由于缺乏充分的研究，磷酸奧司他韋在FDA妊娠等級(jí)中屬于C級(jí)，意味著本藥只有在權(quán)衡對(duì)孕婦的益處大于胎兒的危害之后，方可使用。 ▼ 那么，奧司他韋到底對(duì)妊娠的結(jié)局有何影響？ 1，關(guān)于奧司他韋的臨床前研究 奧司他韋在體外人體模型中，當(dāng)把正常75mg/bid的成人劑量血藥峰濃度提高至6倍后，仍然在子體中未檢測(cè)到奧司他韋及其代謝產(chǎn)物，當(dāng)把濃度提高到30倍后，子體奧司他韋及其代謝產(chǎn)物羧酸奧司他韋的濃度分別為母體側(cè)的1.4%和3.6%[6]。 《妊娠期和哺乳期合理用藥第七版》中觀察到高劑量奧司他韋對(duì)動(dòng)物胎兒的骨骼有影響，但仍然沒(méi)有超過(guò)預(yù)期基礎(chǔ)發(fā)生率（見(jiàn)下圖）。 2，關(guān)于奧司他韋安全性的臨床研究 一項(xiàng)基于人口的跨國(guó)觀察隊(duì)列研究和薈萃分析[7]，涵蓋丹麥、挪威、瑞典及法國(guó)部分區(qū)域的數(shù)據(jù)資料，評(píng)估神經(jīng)氨酸酶抑制劑在胚胎-胎兒生命期對(duì)不良新生兒結(jié)局和先天畸形的影響。 該研究包括5824名暴露的婦女及其嬰兒和692232名為暴露的嬰兒。結(jié)果顯示：在子宮內(nèi)暴露于神經(jīng)氨酸酶抑制劑與不良新生兒結(jié)局或先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。 國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)關(guān)于奧司他韋治療妊娠期流感病毒感染安全性的meta分析[8]，分為奧司他韋暴露組1865例，非暴露組138414例。 結(jié)果顯示，對(duì)妊娠結(jié)局，奧司他韋不僅沒(méi)有影響，胎膜早破率還低于非暴露組。對(duì)于胎兒結(jié)局，奧司他韋不僅沒(méi)有影響，胎兒畸形、小樣兒方面還低于非暴露組。 同樣為東亞人群的日本，一項(xiàng)619例服用奧司他韋的妊娠婦女研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕早期及孕中晚期的新生兒發(fā)育異常率與普通人群新生兒發(fā)育異常率沒(méi)有顯著差異性[9]。 ▼ 最后，對(duì)于妊娠感染流感時(shí)服用奧司他韋的必要性和安全性總結(jié)如下： 1，由于特殊的生理特征，妊娠孕婦是流感的高危人群，防范大于治療，所以在流感高發(fā)季節(jié)，應(yīng)盡量避免接觸流感傳播的高危環(huán)境，尤其對(duì)于合并有慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)等疾病孕婦或肥胖者（BMI≥40）。 2，孕婦感染流感后，往往導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，所以一經(jīng)出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)盡早就診，確診或疑似流感時(shí)，應(yīng)盡早開(kāi)始使用奧司他韋等抗病毒治療，劑量與成人相同。 3，雖然目前奧司他韋對(duì)于妊娠的影響還沒(méi)有明確的證據(jù)，現(xiàn)有的研究表明其可能與不良妊娠結(jié)局及不良胎兒結(jié)局的相關(guān)性不大。 4，兩權(quán)相害取其輕，相比于流感對(duì)妊娠期女性帶來(lái)的巨大威脅，我們應(yīng)權(quán)衡利弊，及時(shí)早期用藥。 流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）是由流感病毒（屬RNA病毒）引起的一種急性呼吸道傳染病，分流感病毒甲型、乙型、丙型和丁型。流感起病急，雖然大多為自限性，但部分因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥可發(fā)展至重癥流感，少數(shù)重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和/或多臟器衰竭而死亡。 ▼ 流感臨床癥狀主要表現(xiàn)為： 發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達(dá)39-40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等。顏面潮紅，眼結(jié)膜充血。部分以嘔吐、腹痛、腹瀉為特點(diǎn)，常見(jiàn)于感染乙型流感的兒童。 1、早治療是提高流感治愈率和降低病死率的關(guān)鍵。 發(fā)病48 h內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療可減少流感并發(fā)癥、降低住院患者的病死率、縮短住院時(shí)間，發(fā)病時(shí)間超過(guò)48 h的重癥患者依然能從抗病毒治療中獲益。 ? 重癥流感高危人群及重癥患者，應(yīng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測(cè)結(jié)果。發(fā)病時(shí)間超過(guò)48 h的重癥患者依然可從抗病毒治療中獲益。 ? 非重癥且無(wú)重癥流感高危因素的患者，在發(fā)病48 h內(nèi)，在評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和收益后，也可考慮抗病毒治療。 2、抗流感病毒藥物是治療和預(yù)防流感的有效手段。 常用的抗病毒藥有神經(jīng)氨酸酶抑制劑及M2離子型通道抑制劑，其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑中奧司他韋及扎那米韋臨床應(yīng)用較多，M2離子型通道抑制劑金剛烷由于耐藥率高，不建議使用。 那么今天筆者帶廣大讀者認(rèn)識(shí)所謂“神藥”之奧司他韋。 01 作用機(jī)制 流感病毒的包膜上含有兩種重要糖蛋白——血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）。NA有利于病毒脫離宿主細(xì)胞、擴(kuò)散、防聚集，還可增強(qiáng)病毒的致病力、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、刺激炎癥因子的產(chǎn)生而加重感染。 奧司他韋作為一種前體藥，其活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸鹽能競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒NA的作用位點(diǎn)結(jié)合，選擇性地抑制其活性。 奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴(yán)重程度減輕38%，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%；若在發(fā)病48 h內(nèi)使用，病死率可降低50%（P=0.0001）。 02 藥代動(dòng)力學(xué)
（圖表1 奧司他韋藥代動(dòng)力學(xué)） 溫馨提示：食物不影響藥物療效，服藥時(shí)進(jìn)食或不進(jìn)食都可以。如果服藥后出現(xiàn)胃部不適，建議將藥物與食物同服。 03 臨床應(yīng)用 治療：成人和≥1歲兒童甲乙流治療（有效治療甲乙流，但是乙流臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多）。 預(yù)防：成人和≥13歲青少年的甲乙流預(yù)防。
（圖表2 奧司他韋給藥劑量） 04 不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、消化不良、腹痛等，發(fā)生率為 6%～15%，大多癥狀較輕，停藥后即可消失；少數(shù)人可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹。 有爭(zhēng)議的嚴(yán)重不良反應(yīng)：神經(jīng)精神事件，結(jié)腸或消化道出血的報(bào)道。《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）》于2014年4月發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于奧司他韋治療成人和兒童流感的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 研究結(jié)果顯示：使用奧司他韋預(yù)防流感可降低癥狀性流感的比例，適當(dāng)縮短癥狀首次緩解時(shí)間，但可導(dǎo)致惡心、嘔吐，增加頭痛和腎、精神癥狀風(fēng)險(xiǎn)，故使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。 美國(guó)FDA警告：奧司他韋對(duì)遺傳性果糖不耐受患者的消化道不良反應(yīng) 2016年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧司他韋說(shuō)明書(shū)增加果糖對(duì)遺傳性果糖不耐受患者有害，75 mg本藥干混懸劑可產(chǎn)生2 g山梨醇，超過(guò)遺傳性果糖不耐受患者日最大劑量上限，可能導(dǎo)致消化不良和腹瀉。 日本警告：奧司他韋的出血風(fēng)險(xiǎn) 2019年3月，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）和藥械管理局（PMDA）宣布，奧司他韋的說(shuō)明書(shū)應(yīng)進(jìn)行修訂，以包含出血的不良反應(yīng)以及與華法林合并使用的注意事項(xiàng)。 05 特殊人群用藥 1、腎功能不全者 超過(guò)99%的奧司他韋羧酸鹽經(jīng)腎臟清除，因此成人患者腎功能不全時(shí)需調(diào)整給藥劑量。無(wú)腎功能不全兒童的藥物劑量的資料。
（圖表3 成人腎功能不全患者，奧司他韋給藥劑量） 針對(duì)腎功能不全患者，奧司他韋不同生產(chǎn)廠家推薦給藥劑量有所差異，筆者建議遵循所購(gòu)廠家的推薦給藥劑量給藥。 2、老年患者 老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，病情多較重且進(jìn)展快，因此確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療。用于老年患者治療和預(yù)防時(shí)劑量不需要調(diào)整。 3、兒童 磷酸奧司他韋對(duì)1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。1 歲及以上年齡的兒童應(yīng)根據(jù)體重給藥。
（圖表4 奧司他韋治療流感推薦給藥劑量） 4、肝功能不全者 輕中度肝功能不全者：治療和預(yù)防流感時(shí)劑量不需要調(diào)整。嚴(yán)重肝功能不全患者的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)尚未研究。 5、妊娠/哺乳期婦女 用藥應(yīng)權(quán)衡利弊！妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，不僅患者本身出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，還可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)等，且妊娠期接受奧司他韋治療并沒(méi)有導(dǎo)致不良妊娠轉(zhuǎn)歸證據(jù)； 有限數(shù)據(jù)表明奧司他韋及其代謝物僅少量隨人乳排泄，對(duì)乳兒可能無(wú)毒性作用。 因此，妊娠或哺乳期女性確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。 06 用藥誤區(qū) 1、奧司他韋能取代流感疫苗嗎？ NO！奧司他韋可能抑制流感減毒活疫苗的復(fù)制，繼而影響疫苗效果。使用減毒活流感疫苗2周內(nèi)請(qǐng)不要服用奧司他韋，在服用奧司他韋后48 h內(nèi)也不要使用減毒活流感疫苗。 使用滅活流感疫苗無(wú)時(shí)間限制，在服用奧司他韋前后的任何時(shí)間都可以。 2、奧司他韋可用于普通感冒和細(xì)菌感染嗎？ NO！奧司他韋僅對(duì)流感病毒有抑制作用，因此只能用于治療流感，對(duì)鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、腺病毒等引起普通感冒的病毒無(wú)效，對(duì)流感并發(fā)的細(xì)菌感染也無(wú)效。 3、流感季節(jié)必須使用奧司他韋預(yù)防嗎？ 為防止耐藥，不推薦大范圍或常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防流感，不鼓勵(lì)由于社區(qū)、學(xué)校、度假營(yíng)或其他場(chǎng)合的潛在暴露而對(duì)健康兒童或成人采用抗病毒藥物預(yù)防。暴露后超過(guò)48 h者不建議進(jìn)行抗病毒藥物預(yù)防。 4、可考慮抗病毒藥物預(yù)防的人群： 接種疫苗后尚未建立穩(wěn)定免疫力（接種后2周內(nèi)）的高危人群； 因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難以獲得有效免疫力的高合并癥風(fēng)險(xiǎn)人群； 與流感并發(fā)癥高危人群密切接觸的衛(wèi)生保健人員或≥1歲兒童； 流感爆發(fā)期間護(hù)士家庭成員或居住長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)人群。 來(lái)源： 醫(yī)學(xué)界呼吸頻道 |
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