 單藥一線治療晚期肺癌意味著什么？在晚期肺癌治療領(lǐng)域，化療作為基石性療法引領(lǐng)了近100年的歷史。PD-1剛出現(xiàn)時也是作為肺癌的二線治療方式，直到2016年10月，在哥本哈根召開的ESMO會議上，K藥一線治療PD-L1高表達(dá)NSCLC的關(guān)鍵臨床研究KEYNOTE-024結(jié)果公布，顯示療效和安全性完勝化療。 NEJM雜志評論道：“這項研究將完全改變晚期NSCLC患者的治療模式?！蔽覈伟＜覅且积埥淌谏踔劣谩白兲臁眮硇稳葸@場變革：一半以上的晚期肺癌患者一線免于化療，肺癌治療格局將重新調(diào)整。 3年后，這項醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的成果惠及到了中國患者。這是中國首個且唯一獲批作為單藥治療用于相應(yīng)晚期NSCLC患者一線治療的PD-1抑制劑，也是K藥在中國獲批的第三個適應(yīng)證。 倏忽大半年時間過去，隨著PD-1第一梯隊產(chǎn)品更多適應(yīng)證相繼獲批，攻城略地的勢頭愈演愈烈，競爭格局也逐漸明朗。誰在奮起直追？誰將成為重磅炸彈？后來者還有沒有機(jī)會？ 超越修美樂的重磅炸彈 曾經(jīng)治愈卡特總統(tǒng)、開創(chuàng)抗癌神話的K藥，“王者之勢”已經(jīng)越來越明顯。近期，全球知名數(shù)據(jù)分析公司GlobalData發(fā)布了《2025年全球最暢銷藥物》報告，默沙東的Keytruda將超越修美樂以225億美元的銷售業(yè)績雄踞暢銷藥榜首，并遙遙領(lǐng)先第二名的Eliquis。 EvaluatePharma的預(yù)測相對保守一些，預(yù)測Keytruda將在2024年達(dá)到170億美元的銷售額，但仍然會成為最暢銷的藥物。如果能在2024年首次登頂全球暢銷藥榜首，那么K藥從2014年獲批到登頂，只用了十年時間。 K藥之所以能登頂榜首，無疑取決于其在臨床研究中的突破性進(jìn)展。自2014年以來，Keytruda共獲得了超過22項批準(zhǔn)，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等多個癌種都有涉及。更值得期待的是，Keytruda目前正在開展超過1000項臨床試驗，超過75項注冊性臨床試驗正在進(jìn)行，600多項聯(lián)合治療方案在展開臨床。 默沙東2019年上半年財報顯示，核心產(chǎn)品Keytruda上半年營收49.03億美元，這個數(shù)字相比O藥已經(jīng)超出了8.11億美元，大幅領(lǐng)先。在中國，Insight數(shù)據(jù)庫顯示K藥2019年第一季度銷售額為5億元，有消息稱上半年銷售額為10億元。 在中國，2018年7月，K藥獲批治療晚期惡性黑色素瘤；2019年3月，K藥聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療EGFR突變陰性和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌；10月，K藥獲批用于單藥一線治療PD-L1陽性表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌。 K藥已經(jīng)在醫(yī)保局公布的128個談判品種之列，有很大的進(jìn)入醫(yī)保的潛力。默沙東首席商務(wù)官Frank Clyburn也曾在電話會議中指出：K藥未來在中國關(guān)于胃腸癌等適應(yīng)證值得期待，2020年以后，中國市場對K藥將變得更加重要。 O藥押注中國市場 2019年上半年，BMS的O藥全球共收獲了36.24億美元，增幅15%。其在中國第一季度斬獲了3億元人民幣，有數(shù)據(jù)稱上半年業(yè)績?yōu)?.3億元。 在已上市的PD-1/L1單抗中，Keytruda,、Tecentriq都先后在肺癌一線治療領(lǐng)域取得突破，但O藥卻遲遲沒有動靜。也正是由于在肺癌一線治療方面的失利，Opdivo被后來居上的K藥反超，并且銷售額增長率陷入瓶頸。 但好消息正在傳來。2019年10月22日，BMS宣布Opdivo在一線非小細(xì)胞肺癌一項臨床試驗CheckMate - 9LA中，納武利尤單抗 + 伊匹木單抗聯(lián)合化療 vs. 化療顯著改善患者總體生存期。一旦該療法獲得批準(zhǔn)，O藥的適應(yīng)證可以拓展到PD-L1陰性的非小細(xì)胞肺癌患者，O藥也許可以借此沖擊肺癌一線療法。 今年年中，BMS全球研發(fā)管理層還出現(xiàn)一次重大調(diào)整，首席科學(xué)官Tom Lynch離任。這被業(yè)內(nèi)認(rèn)為與O藥一線治療晚期NSCLC研究失利不無相關(guān)。 在中國，BMS顯然已經(jīng)將重心放在以O(shè)藥為核心的腫瘤免疫療法。O藥近期在中國迎來了第二項適應(yīng)證的獲批：用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤PD-L1表達(dá)陽性（表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者，這也是中國首個且唯一治療頭頸部鱗癌的免疫治療藥物。 BMS表示，O藥在中國有6項已經(jīng)或正在開展的免疫腫瘤臨床研究，大部分為III期臨床研究，覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腎癌、尿路上皮癌等多個瘤種。不難看出BMS的戰(zhàn)略是專注于中國未被滿足的臨床需求。 本土PD-1膠著 2019年9月26日，恒瑞的PD-1卡瑞利珠單抗的兩項適應(yīng)證的上市申請被納入優(yōu)先審評，分別為單藥二線治療晚期食管鱗癌、聯(lián)合培美曲塞+卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌。值得注意的是，后者與K藥今年3月獲批的適應(yīng)證相同。 正如此前業(yè)界的預(yù)測，在國產(chǎn)PD-1中，恒瑞報產(chǎn)適應(yīng)證數(shù)量最多。截至目前，卡瑞利珠單抗已經(jīng)有三線復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤適應(yīng)證獲批，還有二線治療肝細(xì)胞癌、二線治療食管鱗癌、聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC三個適應(yīng)證處在上市申報階段，均被納入優(yōu)先審評程序，未來2年有可能獲批。 根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，恒瑞還同期開展了超過30項臨床試驗，處在3期臨床的適應(yīng)證有胃癌或胃食管交界處癌、晚期肝細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、晚期食管癌和IV 期鱗狀非小細(xì)胞肺癌。 作為中國最早上市的PD-1抑制劑，君實的特瑞普利單抗2019年上半年斬獲了3.08億元。根據(jù)君實官網(wǎng)資料，特瑞普利單抗布局了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管癌、三陰性乳腺癌和小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等多適應(yīng)癥。黑色素瘤一線治療臨床試驗已進(jìn)入三期臨床。君實的特點(diǎn)是在肺癌領(lǐng)域有廣泛的布局，同時在聯(lián)合用藥方面也布局頗多。 10月10日，在2019中國醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授盛錫楠披露了特瑞普利單抗最新臨床研究進(jìn)展。盛錫楠指出，該藥新的適應(yīng)癥鼻咽癌、尿路上皮癌已經(jīng)完成關(guān)鍵注冊臨床研究，預(yù)計特瑞普利單抗一年內(nèi)會獲批鼻咽癌、尿路上皮癌兩個適應(yīng)癥。 根據(jù)信達(dá)生物公布的2019年上半年業(yè)績，PD-1信迪利單抗上半年銷售收入3.32億元。此外，信迪利單抗正在開展超過20項臨床研究，包括8項注冊或關(guān)鍵臨床試驗，其中進(jìn)展較快的有單一療法二線治療鱗狀NSCLC、聯(lián)合吉西他濱及鉑類一線治療鱗狀NSCLC、聯(lián)合培美曲塞及鉑類一線治療非鱗狀NSCLC。 國內(nèi)PD-1“大戰(zhàn)”還未見明顯結(jié)果，第一梯隊企業(yè)也還未出現(xiàn)明顯分化。此前百濟(jì)神州創(chuàng)始人王曉東接受E藥經(jīng)理人采訪時表示：要做出一個真正的PD-1的“好藥”并沒有那么簡單，需要免疫學(xué)、成藥性、藥理、毒理、臨床醫(yī)學(xué)等多個學(xué)科的配合，抗體生產(chǎn)也需要多年積累的工藝開發(fā)能力。雖然現(xiàn)在PD-1競爭火熱，但一個小企業(yè)很難有這樣的綜合能力參與大規(guī)模競爭。 再參考K藥和O藥的競爭歷史，像默沙東這般舉整個企業(yè)之力來攻堅K藥，才最終將K藥打造成重磅炸彈藥物。中國PD-1要想突圍，或許還需要更多的投入與堅持。 |
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