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乳腺癌一周資訊第31期，CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療或應(yīng)成為ER+/HER2-乳腺癌一線治療。 1. 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療改善絕經(jīng)前乳腺癌無(wú)進(jìn)展生存；2. 老年乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌患者淋巴結(jié)活檢不會(huì)有額外獲益；3. Lucitanib提高FGFR1擴(kuò)增轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀緩解率。改善絕經(jīng)前乳腺癌無(wú)進(jìn)展生存
HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，不論是否絕經(jīng)均推薦內(nèi)分泌治療，但臨床實(shí)踐中仍有大量的婦女接受了化療。最近來(lái)自韓國(guó)的研究在絕經(jīng)前的ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，比較了CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib）聯(lián)合內(nèi)分泌治療與卡培他濱化療的效果，發(fā)現(xiàn)前者更能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存。研究發(fā)表于《Lancet Oncology》。KCSG-BR15-10研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)2期臨床研究（NCT02592746），共納入了韓國(guó)14個(gè)中心的患者，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療聯(lián)合治療組92人和卡培他濱化療組86人最終完成了治療，其中初治乳腺癌患者的比例分別為50%和51%，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組中患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為20.1個(gè)月（95%CI 14.2-21.8月），化療組為14.4個(gè)月（12.1-17.0月），聯(lián)合治療患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了34.1%（HR 0.659, 95%CI 0.437-0.994; p=0.0235）。
圖 1 聯(lián)合治療改善患者無(wú)進(jìn)展生存亞組分析的結(jié)果顯示，年齡在35歲以上、ECOG評(píng)分較差、以前未接受過(guò)化療、沒(méi)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者從中的獲益較大。
聯(lián)合治療組患者與化療組相比，出現(xiàn)治療相關(guān)的3級(jí)或以上的中性粒細(xì)胞減少更為常見(jiàn)（75% vs 16%）；聯(lián)合治療組（2％）和化療組的（17％）均出現(xiàn)了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，但沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)的死亡。研究人員指出，聯(lián)合治療組中的哌柏西利+依西美坦（exemestane）+卵巢抑制治療較卡培他濱化療能夠改善患者的無(wú)進(jìn)展生存，是已經(jīng)接受過(guò)他莫昔芬（tamoxifen）治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效治療手段。同時(shí)發(fā)表的評(píng)論文章指出，目前已經(jīng)有許多研究報(bào)道了CDK4/6抑制劑改善患者總體生存的效果，CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療或應(yīng)成為ER+/HER2-乳腺癌患者的一線治療。不過(guò)，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者而言，究竟是應(yīng)該持續(xù)使用化療直至疾病出現(xiàn)進(jìn)展，還是換用CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療的方案仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（DCIS）患者接受保乳手術(shù)治療時(shí)有時(shí)也會(huì)額外進(jìn)行腋窩前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB），但最近的研究認(rèn)為這一程序?qū)τ诶夏昱远苑堑珱](méi)有獲益，反而會(huì)帶來(lái)額外的傷害。研究發(fā)表于《JNCI Cancer Spectrum》。 圖 3 研究發(fā)表于《JNCI Cancer Spectrum》
這項(xiàng)來(lái)自耶魯大學(xué)癌癥中心的研究從美國(guó)國(guó)家監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中在2001-2013年被診斷為DCIS且接受了保乳手術(shù)的12776名67-94歲的老年女性患者中篩選出了1992例患者接受了SLNB的患者，占比為15.6%。這些患者在術(shù)后接受了中位69個(gè)月的隨訪。研究同時(shí)納入了3956名未接受SLNB的患者作為對(duì)照，分析了SLNB對(duì)于患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，接受/未接受SLNB的患者的復(fù)發(fā)率并沒(méi)有明顯的區(qū)別（3.9% vs 3.7%; p=0.62），同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有顯著差異（1.4% vs 1.7%; p=0.33），兩組之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有顯著區(qū)別（1.0% vs 0.9%; p=0.86）。研究的結(jié)果不支持接受保乳手術(shù)的DCIS老年乳腺癌患者常規(guī)進(jìn)行SLNB，并指出SLNB反而會(huì)增加淋巴水腫等副作用。
圖 4 研究作者Shi-Yi Wang及評(píng)論者Laura Esserman
來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校乳腺中心主任Laura Esserman評(píng)論指出，人們往往認(rèn)為更多的治療就是更好的治療，但實(shí)際上更多的治療僅僅是更多的治療而已。在這一研究中，更多的治療甚至?xí)?dǎo)致更糟糕的后果，SLNB對(duì)患者而言毫無(wú)獲益，卻還要承擔(dān)更多的副作用。由于我們相信有些治療有用，所以我們就去做了這些治療，但這一研究卻回答了這樣的問(wèn)題：這些治療真的有用嗎？我們必須這樣做嗎？Lucitanib提高FGFR1擴(kuò)增轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀緩解率
轉(zhuǎn)移性乳腺癌中約70%是HR+/HER2-患者，內(nèi)分泌治療是這些患者最基礎(chǔ)的治療，但腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥不可避免。繼續(xù)治療的選擇非常有限，除了化療之外，靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的藥物也開(kāi)始被用于這些患者。最近的研究顯示，同時(shí)靶向FGFR和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的Lucitanib對(duì)這些患者有效。研究發(fā)表在《Clinical Cancer Research》。FINESSE研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床研究（NCT02053636），共招募了來(lái)自9個(gè)國(guó)家的76名患者，通過(guò)PCR/FISH和免疫組織化學(xué)（IHC）染色確定了患者的FGFR1擴(kuò)增水平和拷貝數(shù)變異（CNV）。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第1組的客觀緩解率（ORR）為19%（95%CI 9-35%）；第2組的ORR為0%（0-18%）；第3組的ORR為15%（6-34%）。對(duì)生物標(biāo)志物的分析結(jié)果表明，較高FGFR1擴(kuò)增（> 4 CNV）患者的ORR高于明顯擴(kuò)增的患者（22％ vs 9％）；高FGFR1表達(dá)患者（IHC評(píng)分>50）的ORR高于低FGFR1表達(dá)的患者（25% vs 8%）。治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓（87％）、甲狀腺功能減退（45％）、惡心（33％）和蛋白尿（32％）。
圖 6 FGFR高表達(dá)患者對(duì)治療反應(yīng)較好
研究人員指出，之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了FGFR1擴(kuò)增與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療抵抗之間的關(guān)系，同時(shí)FGFR1擴(kuò)增還與患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這可能與FGFR1/FGF通路能夠激活新血管的生成并介導(dǎo)腫瘤對(duì)VEGF抑制劑的抵抗有關(guān)，而多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑Lucitanib則能夠同時(shí)抑制這些通路，從而獲得較好的臨床療效。研究中發(fā)現(xiàn)FGFR1擴(kuò)增水平較高的患者對(duì)藥物反應(yīng)較好，也佐證了這一點(diǎn)。不過(guò)，由于FGFR1下游通路的基因突變也有可能影響其療效，因此總體上的ORR還不是很高。此外，研究人員還指出，在使用這一藥物之前需要仔細(xì)選擇患者。參考文獻(xiàn) [1] Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published Online October 24, 2019. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30565-0. [2] Robert M, Turner N. Endocrine-based therapy versus chemotherapy in advanced breast cancer. Lancet Oncol. Published Online October 24, 2019. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30686-2[3] Hung P, Wang SY, Killelea BK, et al. Long-Term Outcomes of Sentinel Lymph Node Biopsyfor Ductal Carcinoma in Situ. JNCI Cancer Spectrum (2019) 3(4): pkz052. doi: 10.1093/jncics/pkz052.[4] Ellie Kincaid. In Older Women With DCIS, Skip Lymph Node Biopsy. Medscape. 24 Oct, 2019. Accessed at: https://www./viewarticle/920359 on 2019-10-27.[5] Hui R, Pearson A, Cortés J, et al. Lucitanib for the treatment of HR+/ HER2- metastatic breast cancer: results from the multicohort phase II FINESSE study. Clin Cancer Res. 2019 Oct 16. pii: clincanres.1164.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1164.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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