早期HCC患者經(jīng)治療后，高達(dá)70%的患者可能在5年后復(fù)發(fā)。對(duì)于這部分患者，到目前為止無(wú)有效的輔助治療手段。這篇綜述討論了免疫基礎(chǔ)療法在HCC輔助治療中的應(yīng)用，重點(diǎn)討論了免疫基礎(chǔ)療法的基本原理，哪些患者可以從免疫基礎(chǔ)療法中獲益，以及應(yīng)實(shí)施何種免疫治療。

肝臟是天然的免疫耐受器官，在慢性肝病和炎癥的情況下，肝臟的免疫耐受性進(jìn)一步增強(qiáng)。最近的研究還表明，手術(shù)和射頻消融（RFA）可能會(huì)改變免疫微環(huán)境。在晚期HCC患者中進(jìn)行的研究表明，RFA之后進(jìn)行免疫治療，會(huì)產(chǎn)生較大的全身免疫反應(yīng)，證明可能更適用于輔助治療。輔助免疫療法可能逆轉(zhuǎn)腫瘤引起的免疫抑制，并可以改善對(duì)微轉(zhuǎn)移疾病或腫瘤形成的監(jiān)測(cè)。

與肝內(nèi)肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素如下：

盡管目前可以確定哪些患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，但是尚無(wú)有效的治療方法可供選擇。已經(jīng)開展的多種輔助治療研究結(jié)果并不樂(lè)觀。已開展的HCC輔助免疫研究如下：

更精確，更有針對(duì)性的方法可能會(huì)使HCC患者的輔助免疫療法取得進(jìn)展。輔助治療通常來(lái)自對(duì)晚期疾病有效的治療方法的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，隨著更多的免疫療法在晚期疾病中證明其安全有效性，我們可以推測(cè)這些結(jié)果可能在適合的患者的輔助治療中轉(zhuǎn)化為成功。

正在進(jìn)行的輔助或新輔助免疫療法治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)如下：

局部RT聯(lián)合ICI治療可增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，前瞻性研究已證實(shí)這兩種方法的結(jié)合可帶來(lái)良好的臨床療效 。在此背景下，該研究旨在評(píng)估先前和/或同時(shí)應(yīng)用RT在晚期肝癌患者 Nivolumab治療過(guò)程中的臨床意義。

納入2017年3月至2018年5月期間接受Nivolumab治療的晚期HCC患者。在對(duì)局部治療和/或索拉非尼等常規(guī)治療無(wú)效的患者中，使用Nivolumab治療。為達(dá)到治療/緩解目的，必要時(shí)進(jìn)行RT。

在接受Nivolumab治療的76例HCC患者中，有54例（71.1％）在治療之前和/或期間接受了放療。與先前和/或同時(shí)未進(jìn)行RT相比，接受了RT的患者從最初的HCC診斷到Nivolumab治療的時(shí)間顯著更長(zhǎng)（P = .007），接受經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞治療（TACE; P = .006）和索拉非尼的發(fā)生率（P = .007）明顯更高。無(wú)論接受RT與否，與Nivolumab相關(guān)的毒性通常是可以耐受的。在隨訪期間，根據(jù)RECIST v1.1，有39名（51.3％）患者死亡，54名（71.1％）患者疾病進(jìn)展。與不接受RT的患者相比，接受先前/同時(shí)接受RT的患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS；P = .008）和總體生存期（OS；P = .007）明顯更長(zhǎng)。但是，在有射頻消融或TACE病史的患者中未觀察到這種趨勢(shì)（所有P> .05）。

在接受納武單抗治療之前和/或期間接受放療的晚期HCC患者的PFS和OS明顯升高，且毒性反應(yīng)普遍可以接受。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性研究。

Lenvatinib是不可切除HCC患者的一線治療藥物。但其在老年肝癌患者中的安全性和有效性尚未得到充分研究。該研究比較了接受Lenvatinib治療的無(wú)法切除的HCC的老年患者與非老年患者的不良事件發(fā)生率和存活率。并通過(guò)多變量分析研究不良事件與生存之間的關(guān)系。

通過(guò)傾向評(píng)分匹配選擇接受Lenvatinib的100例HCC患者：50例為老年人（年齡≥75歲），50例為非老年人。

在老年組中，超過(guò)20％的患者出現(xiàn)疲勞（36.0％），食欲下降（26.0％），甲狀腺功能減退（24.0％），蛋白尿（22.0％），掌-紅斑感覺異常（22.0％）和高血壓（20.0％）等任何級(jí)別與治療相關(guān)的不良事件。此外，超過(guò)10％的患者經(jīng)歷了≥3級(jí)與治療相關(guān)的疲勞（12.0％）。在非老年組中，超過(guò)20％的患者因治療相關(guān)的不良事件而經(jīng)歷了手足底紅斑感覺異常（42.0％），疲勞（28.0％），食欲下降（22.0％）和腹瀉（20.0％）。超過(guò)10％的患者經(jīng)歷了3級(jí)以上與治療相關(guān)的蛋白尿（10.0％）。老年人和非老年人組在不良事件發(fā)生頻率上沒有顯著差異。在總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率方面，老年組和非老年組之間無(wú)顯著差異。在多變量分析中，掌底紅斑感覺異常（HR，0.117；95％CI，0.015-0.916）獨(dú)立地與總生存相關(guān)。

肝癌患者不論年齡大小，均可安全有效地使用Lenvatinib。

基于血漿中循環(huán)的cfDNA的液體活檢已顯示出可靠的結(jié)果，可作為非侵入性生物標(biāo)記物。在本研究中，我們研究了肝細(xì)胞癌患者中cfDNA和ctDNA在評(píng)估治療反應(yīng)和臨床結(jié)果方面的適用性。

納入在SORAMIC試驗(yàn)中招募的13名不可切除的晚期HCC患者，其病因和臨床病理特征各不相同。在微創(chuàng)介入與開始索拉非尼為基礎(chǔ)的全身治療之間收集血漿樣品，然后進(jìn)行后續(xù)三項(xiàng)隨訪。從血漿中分離出DNA進(jìn)行NGS檢測(cè)。

cfDNA水平與腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生和生存率顯著相關(guān)。cfDNA的動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)揭示出患者臨床病史的變化趨勢(shì)，支持其用作監(jiān)測(cè)治療的生物標(biāo)志物。基于NGS的ctDNA分析確定了28個(gè)變體，可以在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)到不同的組合。在這些變體中，HNF1A，BAX和CYP2B6基因顯示出最高的突變頻率，并與患者的臨床病理特征顯著相關(guān)，表明這些基因在特定臨床環(huán)境中可能作為驅(qū)動(dòng)基因發(fā)揮作用。

結(jié)果支持cfDNA / ctDNA在晚期HCC患者中的預(yù)后價(jià)值，并可能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)支持液體活檢在晚期肝癌中的臨床應(yīng)用，可改善個(gè)體化治療，并可能更早地識(shí)別治療應(yīng)答。

迄今為止，治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌仍是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)，全身治療方法有限，晚期疾病的預(yù)后普遍較差。 免疫監(jiān)視的異常調(diào)節(jié)和分子亞型的異質(zhì)性導(dǎo)致了疾病的復(fù)雜性，對(duì)這些機(jī)制的深入了解揭示了靶向異常信號(hào)通路和免疫系統(tǒng)控制方面的機(jī)會(huì)。目前，評(píng)估靶向和新型藥物的大量I和II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如下表所示。專家認(rèn)為，需要采用多系統(tǒng)方法來(lái)進(jìn)行個(gè)性化治療；組合療法可能會(huì)成為患者未來(lái)的選擇；微生物組的調(diào)節(jié)可能會(huì)構(gòu)成未來(lái)治療范式的一部分。