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特約撰稿專家  金美玲 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肺功能室主任 呼吸與危重醫(yī)學(xué)科氣道疾病亞?？浦魅?/p> 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)變態(tài)反應(yīng)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng) 中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟呼吸病學(xué)分會(huì)副主委 上海醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組副組長(zhǎng) 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)慢性氣道疾病分會(huì)常委 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)理事 上海醫(yī)師協(xié)會(huì)整合醫(yī)學(xué)分會(huì)委員 在哮喘、慢阻肺等慢性氣道疾病及淋巴管肌瘤病等呼吸罕見(jiàn)病方面有深入研究。承擔(dān)十三五科技部國(guó)家重大慢性非傳染性疾病防控研發(fā)項(xiàng)目子課題、國(guó)家自然基金及多項(xiàng)省部級(jí)科研項(xiàng)目。以第一或通訊作者發(fā)表論文 100 余篇，參與編寫(xiě)著作數(shù)十部。指導(dǎo)碩士及博士研究生 20 余名。 導(dǎo) 讀 支氣管哮喘（哮喘）通常以慢性氣道炎癥為特征 [1,2]，抗炎治療在哮喘治療中有著重要意義。糠酸氟替卡松（FF）是一種新型的吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），在抗炎方面有哪些優(yōu)勢(shì)？糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯(lián)合治療哮喘，又能呈現(xiàn)怎樣的效果呢？ 抗炎治療——哮喘治療的基石 氣道炎癥與哮喘的發(fā)作密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn) [3]，哮喘患者的血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量越多，患者哮喘發(fā)作的頻率越高；提示氣道炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，患者越容易哮喘發(fā)作。 抗炎藥物可減輕氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，在臨床上可作為哮喘的治療藥物。 我國(guó)《支氣管哮喘防治指南（2016 年版）》 [2]推薦，糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物，吸入為首選途徑，吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）局部抗炎作用強(qiáng)，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較小，全身性不良反應(yīng)較少 [2]。 GINA2019 [1]指出規(guī)律使用 ICS 是哮喘治療的基石。那么，糠酸氟替卡松作為一種 ICS，在抗炎治療中有哪些優(yōu)勢(shì)呢？ 糠酸氟替卡松——更強(qiáng)抑制炎癥因子，持久抗炎 由于 17α糠酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)存在，糠酸氟替卡松（FF）與糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合更完全 [4]。因此，與其他糖皮質(zhì)激素相比，糠酸氟替卡松顯示出更強(qiáng)的受體親和力。有文獻(xiàn)對(duì)比了多種糖皮質(zhì)激素在體外試驗(yàn)中的受體親和力 [5]，結(jié)果顯示，糠酸氟替卡松相對(duì)受體親和力明顯高于丙酸氟替卡松（FP）和布地奈德（圖 1）。  圖 1. 糖皮質(zhì)激素與受體的相對(duì)親和力 另一項(xiàng)研究 [6]通過(guò)對(duì)人肺上皮細(xì)胞體外培養(yǎng)，分別給予多種糖皮質(zhì)激素干預(yù)（糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德等有效成分），來(lái)檢測(cè)各種糖皮質(zhì)激素對(duì)核因子-κB（NF-kB）、脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子（LPS-TNF）等炎癥因子生成的抑制作用強(qiáng)度。 結(jié)果顯示，糠酸氟替卡松相比丙酸氟替卡松和布地奈德更強(qiáng)抑制 NF-kB 和 LPS-TNF 釋放（圖 2）。  圖 2. 糖皮質(zhì)激素對(duì)炎癥因子生成的抑制作用強(qiáng)度 如上所述，糠酸氟替卡松有更強(qiáng)的抗炎作用。 糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的基本和必要因素。一項(xiàng)體外研究 [7]對(duì)比了糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松（FP）可持續(xù)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位的時(shí)間，結(jié)果顯示糠酸氟替卡松可持續(xù) 30 小時(shí)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位，抗炎作用更持久。 該特性在人體試驗(yàn)中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究 [8]對(duì) FF/VI 100/25ug 停藥后可提供的抗炎作用的持續(xù)時(shí)間做了研究，結(jié)果顯示， FF/VI 100/25ug 一日一次連續(xù)用藥 14 天后停藥，顯著的抗炎作用仍可持續(xù) 3 天。 通過(guò)上述的研究可以看出，糠酸氟替卡松是一種強(qiáng)效且長(zhǎng)效的 ICS，為哮喘抗炎治療提供了更好的選擇。在哮喘的治療中，常將 ICS 和長(zhǎng)效 β2 受體激動(dòng)劑 (LABA) 聯(lián)合使用。 GINA 2019 [1]指出 ICS/LABA 是中重度哮喘的首選控制藥物。那么糠酸氟替卡松聯(lián)合維蘭特羅治療哮喘，效果如何呢？ 索爾福德肺健康研究（SLS 研究）結(jié)果顯示：糠酸氟替卡松/維蘭特羅 (FF/VI) 較一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25% 支氣管擴(kuò)張劑是 COPD 管理的基石，可以改善臨床癥狀和肺功能，與 ICS 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，即糖皮質(zhì)激素 長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑復(fù)合制劑 (ICS/LABA) 治療，能達(dá)到最理想的防治效果。 一項(xiàng)發(fā)表在 The Lancet 上的真正模擬臨床實(shí)踐的 RCT 研究——索爾福德肺病研究（Salford Lung Study ClinicalTrials，SLS）結(jié)果顯示 [9]，癥狀性哮喘患者起始治療采用糠酸氟替卡松/維蘭特羅對(duì)哮喘控制的改善優(yōu)于常規(guī)治療（ICS 或其他 ICS/LABA）。 針對(duì)哮喘控制測(cè)試評(píng)分（ACT）基線< 20 的患者進(jìn)行主要有效性分析。在主要有效性分析人群中，24 周時(shí)，糠酸氟替卡松/維蘭特羅組成為應(yīng)答者（ACT 評(píng)分 ≥ 20 或較基線增加 ≥ 3）的比例顯著高于常規(guī)治療組（71% vs 56%；OR：2， 95%CI：1.70 - 2.34；P < 0.0001）。這種獲益在所有亞組中均保持一致。 24 周時(shí)，糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和其他 ICS/LABA 常規(guī)治療亞組的應(yīng)答者比例分別為 70% 和 56%，即糠酸氟替卡松/維蘭特羅 (FF/VI) 較一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25%（OR:1.95, 95% CI 1.60～2.38）。 糖皮質(zhì)激素是控制哮喘氣道炎癥的有效藥物。糠酸氟替卡松是糖皮質(zhì)激素的一種，可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合更完全，且抗炎作用更持久。臨床研究顯示糠酸氟替卡松/維蘭特羅較一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25%。期待糠酸氟替卡松/維蘭特羅未來(lái)能夠得到更廣泛的應(yīng)用，惠及更多患者。  掃碼答題，看看知識(shí)點(diǎn)都掌握了嗎？ 參考文獻(xiàn)： [1] GINA 2019 https:///pocket-guide-for-asthma-management-and-prevention/ [2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南（2016 年版）.中華結(jié)核和呼吸雜志，2016, 39(9): 675-97. [3] Tran T N, Khatry D B, Ke X, et al. High blood eosinophil count is associated with more frequent asthma attacks in asthma patients[J]. Annals of Allergy Asthma & Immunology, 2014, 113(1): 19-24. [4] Biggadike K, Bledsoe RK, Hassell AM, et al. X-ray crystal structure of the novel enhanced-affinity glucocorticoid agonist fluticasone furoate in the glucocorticoid receptor-ligand binding domain. J Med Chem, 2008, 51(12): 3349-52. [5] Valotis A, H?gger P. Human receptor kinetics and lung tissue retention of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate. Respir Res, 2007, 8: 54. [6] Salter M, Biggadike K, Matthews JL, et al. Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 293(3): L660-7. [7] Rossios C, To Y, To M, et al. Long-acting fluticasone furoate has a superior pharmacological profile to fluticasone propionate in human respiratory cells. Eur J Pharmacol, 2011, 670(1): 244-51. [8] Bardsley G et al. Resp Res 2018; 19:133 [9] Woodcock A , J?rgen Vestbo, Bakerly N D , et al. Effectiveness of fluticasone furoate plus vilanterol on asthma control in clinical practice: an open-label, parallel group, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017, 390(10109):2247. |
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