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鞘磷脂（sphingomyelin，SM）由神經(jīng)鞘氨醇（sphingosine，簡(jiǎn)稱(chēng)鞘氨醇或神經(jīng)醇）、脂肪酸、磷酸與含氮堿基組成。其整體結(jié)構(gòu)大致相當(dāng)于用鞘氨醇代替了甘油磷脂中的甘油和一個(gè)脂肪酸。  鞘氨醇的從頭合成首先要合成神經(jīng)酰胺（ceramide，Cer）。合成過(guò)程是由軟脂酰輔酶A與絲氨酸經(jīng)縮合、還原、轉(zhuǎn)脂、去飽和等一系列酶促反應(yīng)構(gòu)成。然后神經(jīng)酰胺2位氨基上的脂?；簧窠?jīng)酰胺酶催化水解，就生成鞘氨醇。鞘氨醇也可再合成神經(jīng)酰胺，催化的酶是鞘氨醇酰基轉(zhuǎn)移酶，也稱(chēng)為神經(jīng)酰胺合酶（CerS）。在人類(lèi)中有六個(gè)CerS編碼基因，依次為CerS1至CerS6，各有不同的脂酰基鏈長(zhǎng)度特異性和組織分布。  鞘磷脂中的堿基通常是膽堿，由神經(jīng)酰胺與磷脂酰膽堿生成。反應(yīng)由鞘磷脂合酶（SMS）催化。鞘磷脂酶催化其降解，生成神經(jīng)酰胺和磷酸膽堿。所以鞘磷脂既是重要的膜磷脂，又可作為神經(jīng)酰胺的儲(chǔ)備庫(kù)。  神經(jīng)酰胺具有重要的生理功能。很多細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)物，例如炎癥激活、過(guò)量飽和脂肪酸攝入和化學(xué)治療，均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)酰胺合成速率增加。有證據(jù)表明，細(xì)胞神經(jīng)酰胺的積累與肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。在骨骼肌中，神經(jīng)酰胺可通過(guò)PKCζ和蛋白質(zhì)磷酸酶2A（PP2A）兩種機(jī)制降低AKT活性，導(dǎo)致骨骼肌胰島素抵抗（Physiol Rev. 2018）。  神經(jīng)酰胺可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，生長(zhǎng)停滯以及凋亡和壞死。CerS1的表達(dá)上調(diào)可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化學(xué)治療藥物敏感，例如順鉑，長(zhǎng)春新堿和阿霉素。  神經(jīng)酰胺的合成發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后可以通過(guò)神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CERT）或囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)輸送到高爾基體，通過(guò)SMS1 合成鞘磷脂（SM ）或糖鞘脂。這些鞘脂可通過(guò)高爾基小泡運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜。  在質(zhì)膜上，鞘脂可以轉(zhuǎn)化為鞘氨醇（Sph），再被鞘氨醇激酶（SPHK或SK）催化生成鞘氨醇1-磷酸（S1P）。S1P也屬于溶血磷脂，是重要的生物活性介質(zhì)，參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞功能。  S1P與神經(jīng)酰胺都被稱(chēng)作“生物活性鞘脂”，二者的功能在許多方面是互相拮抗的。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)酰胺和S1P參與神經(jīng)元生存與死亡調(diào)控，參與AD、PD和衰老等生理病理過(guò)程。  S1P可以通過(guò)特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spns2）或ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌出去，通過(guò)自分泌或旁分泌起作用。其受體屬于GPCR，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5種，編碼基因依次為S1PR1-S1PR5。不同的S1P受體與不同的G蛋白偶聯(lián)，從而調(diào)節(jié)特定的信號(hào)通路，包括MAPK，PI3K / Akt和磷脂酶C介導(dǎo)的信號(hào)通路等。  細(xì)胞內(nèi)的SK2也可以催化產(chǎn)生S1P，調(diào)控一系列重要靶標(biāo)，包括組蛋白脫乙?；福℉DAC）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）等。在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)了含有S1P的HDAC復(fù)合物，可以阻止組蛋白中賴(lài)氨酸殘基脫乙?；瑥亩淖兓虮磉_(dá)模式。 這種機(jī)制可以上調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白p21的表達(dá)，而p21是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）的抑制劑，參與p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。所以S1P有可能在p53缺陷型癌癥的治療中發(fā)揮作用，而p53突變是癌癥中最常見(jiàn)的一種遺傳異常。 S1P可以與其它信號(hào)通路發(fā)生crosstalk。據(jù)報(bào)道，在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的侵襲性調(diào)控過(guò)程中，S1P和EGFR信號(hào)通路可能發(fā)生相互作用。EGFR通過(guò)ERK1 / 2激活SK1，導(dǎo)致細(xì)胞外S1P的增加，進(jìn)而與S1P受體結(jié)合，通過(guò)AKT磷酸化增加GBM的侵襲性（FEBS Lett. 2018 ）。  血漿中大部分（65％）S1P與HDL結(jié)合。研究表明，HDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張和遷移及其心臟保護(hù)作用取決于S1P。也就是說(shuō)，HDL降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有益特性可能部分歸因于結(jié)合的S1P。 神經(jīng)酰胺的另一種衍生物是鞘糖脂，它不含磷酸，所以不屬于磷脂，就不在這里討論了。 參考文獻(xiàn)：
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