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近日，Clinical Lung Cancer發(fā)表了一篇非常有趣的治療個案。患者在PD1耐藥后嘗試PDL1竟然取得了很好的效果。這種治療方案并非憑空而來，其實還有一定的細節(jié)講究，一起來看看。  基本情況：局晚期TP53突變、PDL1陽性老年患者 患者，女，79歲，吸煙者，于2014年7月被診斷為局部晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。二代測序（NGS）發(fā)現(xiàn)p53突變(5號外顯子, p.C137W 和 p.H140Y)，PD-L1表達為陽性 (30%, SP263 clone, Ventana)。 一線治療：序貫放化療 患者最初接受序貫放化療，方案為先用卡鉑（AUC 4）聯(lián)合紫杉醇175/sqm,3周1次，持續(xù)4個周期。緊接著對胸部進行放療，累積達到39Gy，患者病情達到部分緩解（PR）。 二線治療 2015年9月，患者肺部以及胸膜病灶進展，開始使用PD-1單抗O藥（Nivolumab，歐狄沃）作為二線治療。患者在O藥治療時并沒有明顯緩解，只是持續(xù)穩(wěn)定在緩慢的無癥狀性疾病進展中（圖1）。直到2017年9月，影像學顯示肺、縱隔、淋巴結(jié)等部位明顯地臨床疾病進展，遂停用O藥治療。  圖1：（CT）掃描顯示在給予Nivolumab之前（圖A）和治療4個月后（圖B）的腫瘤塊，疾病進展緩慢。 三線治療：用回化療 2018年4月，病情進一步惡化，患者再次使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇，達到部分緩解（PR）。但隨即又開始進展。 四線治療：嘗試PDL1單抗治療，成功脫離困境 綜合考慮到患者既往整體的治療經(jīng)歷及良好的體能狀態(tài)，最終選擇讓患者在2018年11月使用PD-L1單抗T藥（阿特珠單抗，1200mg，q3w）作為四線治療。在第一次影像學評估時，就已經(jīng)達到了部分緩解（PR），療效非常滿意，并在2019年3月達到了最大影像學緩解?；颊邔DL1單抗的耐受性良好，至今用藥的9個月期間并未出現(xiàn)3-4級毒性，目前還在持續(xù)治療中。  圖2：（圖像A、B）為給予PDL1單抗之前；（圖像C、D）為給予PDL1治療5個月之后；左側(cè)顯示腫瘤塊，右側(cè)圖顯示對側(cè)肺部病變。腫瘤體積由75×52毫米縮小到57×40毫米，空洞結(jié)節(jié)由17×14毫米縮小到13×9毫米。 該患者在PD1治療無效時，穿插化療后再啟動PDL1治療，最終獲益，研究者認為有以下幾點值得大家注意。 ①研究者認為，這種方案可起作用的關鍵因素是，PD1單抗和PDL1單抗存在作用機制上的差別，這可能是切換使用有效的原因。和PD1不同，PDL1除了可以抑制PD1-PDL1通路外，還可以通過阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細胞功能和細胞因子產(chǎn)生。另外，PDL1的作用機制不涉及PD-1/PD-L2相互作用，這條通路對免疫調(diào)節(jié)的影響仍有爭議（有報道稱其是抗PD-1治療的預測陽性反應標志物，但根據(jù)瘤內(nèi)抗原濃度可能發(fā)揮不同的作用）。  ②從既往的數(shù)據(jù)來看，并非所有PD1切換成PDL1的治療都能取得成功，得出的結(jié)論也不統(tǒng)一。研究認為，要使用這一策略，可獲益患者人群的篩選非常有講究。部分結(jié)果顯示，既往使用PD1時因假性進展而停藥，或者出現(xiàn)免疫相關不良反應的患者，可能是PD1切換PDL1治療方案的獲益人群。 ③上述案例中，患者在使用免疫藥物之前還用過放化療以及穿插化療，這種方案確實能對后續(xù)的PDL1起到一定的治療效應增大作用。放化療等治療可能會增強抗癌的免疫反應，讓腫瘤的微環(huán)境從免疫排斥(冷腫瘤)向炎性(熱腫瘤)模式轉(zhuǎn)變，減少組織中的免疫相關抑制性細胞，增多CD8+T淋巴細胞。此外，患者也存在PDL1陽性及p53突變這兩項免疫治療獲益因素。種種因素說明患者是免疫治療獲益人群。雖然初次PD1治療效果不理想，不過在兩次免疫治療之間穿插其他治療（化療），可能起到了對免疫藥物不敏感癌細胞群的殺傷，使患者對PDL1復敏。 ④PD1耐藥后能不能切換成PDL1治療，從目前數(shù)據(jù)來看尚存爭議，不過大家可以更改一下治療策略來達到更好的治療效果。比如，在兩次免疫治療之間穿插化療，使用免疫聯(lián)合（化療、抗血管藥或放療），甚至是雙免疫聯(lián)合的方案來增效。小編既往寫過相關文章，可點擊以下鏈接查看。 參考文獻： Francesco Gelsomino. Overcoming primary resistance to PD-1 inhibitor with anti-PD-L1 agent in squamous NSCLC: a case report.2019  |
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