腸道微生物越來(lái)越火了，肥胖、衰老、癌癥、藥物副作用等等相關(guān)研究層出不窮?，F(xiàn)在我們盤(pán)點(diǎn)了近期腸道微生物研究領(lǐng)域的重要文章，與大家一起學(xué)習(xí)！

腸道菌群助力告別化療中樞神經(jīng)毒性

化療是惡性腫瘤常用的治療手段，由其引起的中樞神經(jīng)毒性是臨床常見(jiàn)的藥物劑量限制性不良反應(yīng)。美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)的研究人員深入分析了化療的中樞神經(jīng)毒性機(jī)制，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的確是化療產(chǎn)生中樞神經(jīng)毒性的重要參與者。

微生物-腸-行為軸是一個(gè)動(dòng)態(tài)的雙向信號(hào)通路，這條通路是前額皮層(PFC)中髓鞘形成和行為反應(yīng)之間的聯(lián)系，而通路的起始與核心，正是腸道菌群。

化療作為臨床治療惡性腫瘤最常見(jiàn)的方法之一，其在殺傷殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)、通透性發(fā)生變化，同時(shí)導(dǎo)致腸道免疫失衡和腸粘膜損傷，研究人員指出，化療造成的腸道菌群紊亂可能是其毒副反應(yīng)的重要機(jī)制，而中樞神經(jīng)毒性正是化療“毒副作用”之一。

研究人員發(fā)現(xiàn)，化療藥物可導(dǎo)致腸道通透性改變，使得部分腸道菌群脫離腸道組織，這些“逃離”的腸道菌群會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，同時(shí)腸道中的菌群構(gòu)成被打亂，紊亂的菌群信號(hào)和這些免疫信號(hào)就可以通過(guò)微生物-腸道-行為軸傳遞至大腦，進(jìn)而引起小膠質(zhì)細(xì)胞的大量活化，使得腦部炎癥反應(yīng)無(wú)節(jié)制爆發(fā)。

而這些炎癥反應(yīng)多是在認(rèn)知相關(guān)區(qū)域發(fā)生，受傷的自然也是這些腦組織。而且，這些炎癥反應(yīng)不僅僅會(huì)嚴(yán)重傷害與認(rèn)知有關(guān)的腦組織，對(duì)血腦屏障也產(chǎn)生了巨大破壞，這就導(dǎo)致更多的化療藥物直接進(jìn)入腦組織，加速了化療腦的到來(lái)。這項(xiàng)研究為防治化療的中樞神經(jīng)毒性提供了一個(gè)新思路——調(diào)節(jié)腸道菌群。這將有希望告別化療中樞神經(jīng)毒性，造福癌癥患者。

首次揭示機(jī)體腸道健康影響大腦健康的分子機(jī)制

一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究首次揭示了腸道微生物和大腦細(xì)胞之間交流溝通背后的新型細(xì)胞和分子過(guò)程。

研究人員利用小鼠模型來(lái)研究腸道菌群被剔除后大腦細(xì)胞所發(fā)生的改變；當(dāng)他們利用抗生素治療能降低小鼠機(jī)體的腸道菌群水平時(shí)（或者被培育為無(wú)菌小鼠），小鼠的學(xué)習(xí)能力明顯下降了。對(duì)小鼠大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞中基因表達(dá)的改變或許在重塑大腦在學(xué)習(xí)過(guò)程中細(xì)胞之間的連接上扮演著非常關(guān)鍵的角色，而這些改變并未在健康小鼠的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。

研究人員表示，小膠質(zhì)細(xì)胞中基因表達(dá)的改變會(huì)干擾突觸的修剪，從而就會(huì)干擾學(xué)習(xí)過(guò)程中大腦腦細(xì)胞之間新型連接的正常形成；隨后研究者對(duì)無(wú)菌小鼠大腦中的化學(xué)改變進(jìn)行了深入研究后發(fā)現(xiàn)，與人類(lèi)神經(jīng)精神性障礙（比如精神分裂癥和自閉癥）相關(guān)的多種代謝產(chǎn)物的濃度都下降了；大腦的化學(xué)特性從本質(zhì)上能夠確定我們感知環(huán)境并對(duì)環(huán)境所作出的反應(yīng)，而且有研究證據(jù)也表明，來(lái)自腸道菌群的化學(xué)物質(zhì)或許在其中也扮演著非常關(guān)鍵的角色。

腸-腦軸會(huì)影響每個(gè)人每天的生活和健康，如今研究人員深入闡明了腸道菌群影響多種人類(lèi)疾病的分子機(jī)制，比如自閉癥、帕金森疾病、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征和抑郁癥等，本研究也為我們深入理解其中的分子機(jī)制提供了一定思路；后期研究人員還將繼續(xù)深入研究鑒別出潛在靶點(diǎn)來(lái)用作開(kāi)發(fā)治療人類(lèi)疾病的新型療法。

腸道微生物通過(guò)丁酸鹽延緩衰老

南洋理工大學(xué)李光前醫(yī)學(xué)院Sven Pettersson教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將來(lái)自老年供體小鼠（24個(gè)月大）的腸道微生物移植到了年輕的無(wú)菌受體小鼠（六周大）中。八周后，這些小鼠表現(xiàn)出腸道生長(zhǎng)和大腦中海馬神經(jīng)發(fā)生（神經(jīng)元的產(chǎn)生）。研究表明，神經(jīng)發(fā)生是由于腸道微生物的富集產(chǎn)生了一種特殊的短鏈脂肪酸，即丁酸鹽。丁酸鹽是通過(guò)腸道下層膳食纖維的微生物發(fā)酵而產(chǎn)生的，并刺激稱(chēng)為多效和長(zhǎng)壽激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的長(zhǎng)壽激素的產(chǎn)生，該激素在調(diào)節(jié)人體的能量和代謝中起重要作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，丁酸鹽的產(chǎn)量會(huì)減少。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明，單獨(dú)給年輕的無(wú)菌小鼠使用丁酸鹽，具有相同的神經(jīng)發(fā)生作用。

此外，研究小組還探索了從老年小鼠到年輕小鼠腸道微生物的移植對(duì)消化系統(tǒng)功能的影響。隨著年齡的增長(zhǎng)，由于腸粘膜變薄、腸絨毛縮短，小腸細(xì)胞的活力降低，這使腸細(xì)胞更容易死亡或受到損害，并影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致器官老化。接受了老年小鼠供體微生物移植的年輕小鼠，其腸絨毛長(zhǎng)度和寬度都有所增加。這一發(fā)現(xiàn)表明，腸道微生物可以通過(guò)積極刺激來(lái)補(bǔ)償和支持老化的身體，這為我們“延緩衰老”指出了一種潛在方法，即通過(guò)模擬丁酸鹽的富集和活化來(lái)解決衰老帶來(lái)的負(fù)面影響。

個(gè)體對(duì)流感疫苗的反應(yīng)受腸道微生物的影響

斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)健康成年人注射廣譜抗生素，以改變其體內(nèi)腸道微生物菌群的豐度和數(shù)量，進(jìn)而探究人體在注射季節(jié)性流感疫苗后，腸道微生物菌群的改變對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明，當(dāng)受試者自身免疫力較低時(shí)，腸道微生物豐度和多樣性的改變將影響個(gè)體注射疫苗后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)；抗生素治療會(huì)增強(qiáng)血液中的炎癥反應(yīng)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組注射抗生素后，次級(jí)膽汁酸含量明顯下降，這可能與AP-1/NR4A信號(hào)通路和炎癥小體的激活有關(guān)。

該研究將多組學(xué)技術(shù)和高通量數(shù)據(jù)相結(jié)合，為我們更全面地了解腸道微生物菌群與人類(lèi)免疫系統(tǒng)間相互作用的分子機(jī)制提供了嶄新視角，同時(shí)補(bǔ)充了理論基礎(chǔ)。研究結(jié)果也表明，微生物組不僅與腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞存在直接相互作用，而且可能通過(guò)調(diào)節(jié)代謝途徑中的關(guān)鍵代謝物，也可能存在間接作用機(jī)制?？傮w來(lái)講，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)提高疫苗效力和改善全球公共健康具有重要指導(dǎo)意義。

蛋白質(zhì)組學(xué)揭示腸道菌群種間競(jìng)爭(zhēng)對(duì)飲食纖維的選擇性機(jī)制

前不久Cell上發(fā)表的一篇文章中，來(lái)自華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)，運(yùn)用針對(duì)群落菌群基因表達(dá)的定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析、宏蛋白質(zhì)組學(xué)等方法，靶向篩選特定人類(lèi)腸道微生物的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。文章還報(bào)道了一種基于熒光磁性微球，可直接檢測(cè)不同腸道微生物在體內(nèi)處理相同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力的方法，可作為生物傳感器來(lái)破譯腸道菌群成員如何爭(zhēng)奪或協(xié)作這些纖維成分。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物種群間的競(jìng)爭(zhēng)，決定了腸道菌群對(duì)飲食纖維的選擇性效應(yīng)。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了能夠選擇性增加有益微生物豐富度的纖維，并追蹤了引起其作用的纖維生物活性成分。研究還發(fā)明了一種人造食物顆粒，可以用作生物傳感器來(lái)監(jiān)測(cè)腸道中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，破譯腸道菌群成員如何爭(zhēng)奪或協(xié)作這些纖維成分。這項(xiàng)研究可以用于識(shí)別能夠增強(qiáng)腸道微生物群落，促進(jìn)健康成員生長(zhǎng)的飲食結(jié)構(gòu)，也有助于開(kāi)發(fā)可持續(xù)的，價(jià)格合理的膳食纖維來(lái)源。

腸道菌群抑制沙門(mén)氏菌毒性的新機(jī)制

洛克菲勒大學(xué)Howard Hang實(shí)驗(yàn)室的研究者在Nature Chemical Biology上發(fā)表的文章中，創(chuàng)新性地使用生物正交的短鏈脂肪酸探針對(duì)沙門(mén)氏菌內(nèi)短鏈脂肪酸的蛋白靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了探測(cè)，在確認(rèn)靶點(diǎn)后，又聯(lián)合使用CRISPR-Cas基因編輯和非天然氨基酸插入系統(tǒng)等化學(xué)生物學(xué)工具，實(shí)現(xiàn)了沙門(mén)氏菌內(nèi)源蛋白的定點(diǎn)翻譯后修飾模擬，從而揭示了短鏈脂肪酸通過(guò)蛋白翻譯后修飾抑制三型分泌系統(tǒng)這一新機(jī)制。

近年來(lái)，腸道菌群研究極大拓展了人們對(duì)腸道菌群以及其對(duì)人類(lèi)健康的影響的理解。腸道菌群在預(yù)防和治療腸道病菌感染方面表現(xiàn)突出，尤其是在臨床治療艱難梭菌的反復(fù)感染中，腸道糞菌移植取得了很好的效果。然而，我們對(duì)腸道菌群抵御外來(lái)病菌的侵染以及治療感染的分子機(jī)制仍然不夠了解。揭示腸道有益細(xì)菌（commensals）拮抗病菌的分子機(jī)制有助于指導(dǎo)臨床腸道菌群移植，并有可能轉(zhuǎn)化為新型抗生素用于細(xì)菌感染治療。本次研究為新型抗生素的研究提供了思路，即?；噭┯锌赡艹蔀橐环N選擇性高、非細(xì)菌致死性的細(xì)菌毒性抑制劑。

參考文獻(xiàn)：

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5.Michael L. Patnode, et al., 2019, Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans. Cell.

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