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在第22屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2019年CSCO學(xué)術(shù)年會上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的樊嘉院士為我們介紹了肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展。 肝癌仍是最大挑戰(zhàn)之一 中國新發(fā)肝細(xì)胞癌（簡稱肝癌）占全球55%。在我國的所有癌癥中，肝癌發(fā)病率居第四位，死亡率居第三位，五年生存率只有14%。手術(shù)切除的病人只有20~30%，但術(shù)后5年轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)率達(dá)60%-70%。不同分期的治療效果及預(yù)后差異巨大。 因此早診早治、抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是提高肝癌患者總體生存率的關(guān)鍵因素。 肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的新機(jī)制 1.基因組不穩(wěn)定：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)驅(qū)動者 l UBE3C突變是肝癌轉(zhuǎn)移驅(qū)動基因之一，通過誘導(dǎo)EMT發(fā)生，促進(jìn)肝癌進(jìn)展。 l 基因突變與肝癌肝內(nèi)播散 存在多個肝內(nèi)播散灶時，其中突變率更高、危害性突變更多、拷貝數(shù)變異更顯著的腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
l BAP1調(diào)控肝癌侵襲轉(zhuǎn)移 BAP1在肝癌中頻發(fā)突變（5.71%），是發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動基因。可以通過結(jié)合和去泛素化穩(wěn)定PTEN通路，從而抑制肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。 2.肝癌時空異質(zhì)性：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)發(fā)生機(jī)制 l 肝癌具有瘤內(nèi)異質(zhì)性 當(dāng)對肝癌治療效果不明顯時，往往說明存在明顯的瘤內(nèi)異質(zhì)性，據(jù)檢測概率約為40%。 通過靶向深度測序或腫瘤液體活檢，能夠進(jìn)一步全面了解腫瘤的情況，從而克服其異質(zhì)性。
l 原發(fā)瘤與復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶之間具有異質(zhì)性 要認(rèn)識到轉(zhuǎn)移是一個早期事件，在腫瘤發(fā)生的同時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且是多個克隆協(xié)同發(fā)生。 對于轉(zhuǎn)移灶藥敏的改變，可采用“適應(yīng)性治療”策略：在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中，基因突變也在不斷發(fā)生變化，可以通過動態(tài)觀察其變化來相應(yīng)地改變治療藥物，而不是從始至終都只應(yīng)用同一個靶向藥物。 l 肝癌內(nèi)異質(zhì)性與形態(tài)學(xué)多樣性 （樊嘉院士團(tuán)隊）通過在單細(xì)胞水平闡明異質(zhì)性與形態(tài)多樣性的相關(guān)性，揭示了肝癌單克隆起源和多克隆起源并存的發(fā)生機(jī)制。
l 原發(fā)和復(fù)發(fā)肝癌免疫微環(huán)境異質(zhì)性 原發(fā)性肝癌和復(fù)發(fā)性肝癌的免疫微環(huán)境組成截然不同，同樣存在異質(zhì)性問題。復(fù)發(fā)性肝癌的免疫監(jiān)視功能進(jìn)一步下降，與原發(fā)瘤相比，復(fù)發(fā)肝癌的免疫治療可能需要不同的策略。 l 更多DC細(xì)胞浸潤抑制肝癌復(fù)發(fā) 更多的DC細(xì)胞浸潤抑制肝癌組織可促進(jìn)抗原遞呈，招募NK殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。 3.肝癌微環(huán)境：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)土壤 l 腫瘤微環(huán)境是腫瘤生存的土壤，腫瘤發(fā)生、發(fā)展的根基 l 微環(huán)境免疫檢查點：補(bǔ)償機(jī)制 免疫細(xì)胞同時表達(dá)多種免疫檢查點分子，提示可以進(jìn)行聯(lián)合治療。 l 趨化因子調(diào)控微環(huán)境單核細(xì)胞 微環(huán)境和癌細(xì)胞內(nèi)在因素可以共同導(dǎo)致趨化因子15（CCL15）的大量分泌，CCL15招募CD14+單核細(xì)胞，進(jìn)行免疫抑制及促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和生長。 l 免疫微環(huán)境抗癌與促癌的轉(zhuǎn)化 粘膜相關(guān)T細(xì)胞（MAIT）類似于巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞，可以進(jìn)行功能重塑。腫瘤免疫微環(huán)境因素可馴化MAIT由抗癌表型向促癌表型轉(zhuǎn)化。 因此在微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能并非一成不變，可能會受到微環(huán)境因素的影響而變化。
l 微環(huán)境免疫細(xì)胞分化狀態(tài) 微環(huán)境B細(xì)胞從初始狀態(tài)變?yōu)闈{細(xì)胞需要經(jīng)過6個分化狀態(tài)，在分化狀態(tài)中也存在異質(zhì)性，是B細(xì)胞抗癌/促癌雙重作用的重要基礎(chǔ)。 4.肝癌干細(xì)胞：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)執(zhí)行者 l 腫瘤轉(zhuǎn)移與循環(huán)腫瘤細(xì)胞 血道轉(zhuǎn)移在腫瘤轉(zhuǎn)移中最常見。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）釋放是癌癥發(fā)生發(fā)展的早期事件，干細(xì)胞樣亞群是腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的“種子”。 通過對腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行研究，能夠了解循環(huán)腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療靶點。 l CTC循環(huán)路徑上EMT空間異質(zhì)性 肝細(xì)胞癌CTC釋放入血后，經(jīng)過肝靜脈然后到肺到外周動脈到外周靜脈，在循環(huán)中動態(tài)發(fā)生EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化），從上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化，有利于促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
l 循環(huán)系統(tǒng)肝癌CTC分布的臨床意義 外周循環(huán)CTC、CTM（循環(huán)腫瘤微栓）數(shù)量可預(yù)測術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)；肝靜脈CTC、CTM數(shù)量可預(yù)測術(shù)后肺轉(zhuǎn)移。 l CTC免疫逃逸是成功轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素 CTC的免疫狀態(tài)、在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生的變化、CTC如何免疫逃逸是轉(zhuǎn)移過程中的一系列因素。
通過單細(xì)胞RNA-seq可以揭示CTC活化信號通路的變化。CTC的上調(diào)基因和原發(fā)瘤的上調(diào)基因不同，通過對CTC活化信號通路的分析，可以了解到這些細(xì)胞是否容易增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。 l 循環(huán)過程中CTC轉(zhuǎn)錄組動態(tài)演進(jìn)機(jī)制 通過研究在循環(huán)過程中CTC轉(zhuǎn)錄組變化的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)EMT、激活血小板、分泌趨化因子均有利于CTC逃避循環(huán)系統(tǒng)免疫細(xì)胞攻擊，實現(xiàn)免疫逃逸，從而導(dǎo)致具有干性的CTC在組織和器官中發(fā)生轉(zhuǎn)移。 與原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞相比，CTC具有更強(qiáng)的免疫逃逸能力，上調(diào)一系列免疫逃逸基因，其中CCL5可能是一個重要因素。 l CTC在循環(huán)中的免疫逃逸機(jī)制 CTC可以通過激活P38-MAX通路來分泌CCL5招募Treg（腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)T細(xì)胞），從而抑制CD8+T細(xì)胞殺傷CTC。Treg可以分泌TGF-β來激活P38-MAX,促進(jìn)CCL5的分泌，調(diào)控Treg的募集，從而導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能的下降，繼而導(dǎo)致腫瘤容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。 肝癌臨床診療研究新進(jìn)展 1.早診早治，生存關(guān)鍵 l 早期診斷是肝癌患者長期生存關(guān)鍵
l AFP是肝癌診斷的經(jīng)典標(biāo)志物 利用AFP和超聲發(fā)現(xiàn)早期肝癌，自引入我國以來（1979年）發(fā)揮了很大作用，但臨床上仍有30%~40%的患者AFP呈陰性。 l 研發(fā)miRNA肝癌診斷模型 miRNAs用于肝癌早期診斷，診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)肝癌標(biāo)記物AFP，敏感性及特異性均在85%以上。結(jié)合影像學(xué)檢查，可以在早期發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生或存在。 l 新型表觀遺傳腫瘤標(biāo)志物5HMC 5-羥甲基胞嘧啶（5HMC）是一個表觀遺傳的腫瘤標(biāo)志物，可構(gòu)建cfDNA中的5HMC檢測體系。5HMC能動態(tài)地反應(yīng)基因高表達(dá)狀態(tài)，血液cfDNA上5hmc分布特征能夠反映體內(nèi)癌癥的特征。在大樣本臨床驗證中，肝癌診斷敏感性和特異性都超過了95%以上。 2.長期生存，外科基礎(chǔ) l 外科治療——長期生存的最主要途徑 近十年來，肝癌手術(shù)切除后，患者5年生存率能夠達(dá)到64%；對于小肝癌，往往可以達(dá)到79%。
l 精準(zhǔn)術(shù)前評估及規(guī)劃 通過精準(zhǔn)術(shù)前評估規(guī)劃，進(jìn)一步降低手術(shù)死亡率。 -術(shù)前肝功能的評估
-余肝體積的測定（計算機(jī)輔助）
-虛擬肝臟指導(dǎo)手術(shù)方案制定，提高手術(shù)安全性
-3D生物打印指導(dǎo)手術(shù)方案的制定
l ALPPS手術(shù)在中國的積極探索 ALPPS手術(shù)用于腫瘤很大，余肝不到25%或35%的患者。ALPPS長期生存獲益優(yōu)于TACE，與一期肝切除相似，是無法切除HCC患者治療選擇之一。
l 腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用
l 機(jī)器人輔助肝癌切除術(shù)
l ICG熒光影像融合技術(shù)在肝外科中應(yīng)用
l 建立術(shù)中DSA、放療和CT的雜交手術(shù)室
l 術(shù)中預(yù)防性TAE治療多發(fā)性肝癌 患者肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)前MRI有3枚復(fù)發(fā)灶，術(shù)中發(fā)現(xiàn)4枚，予切除；術(shù)中行預(yù)防性TAE，防止術(shù)后復(fù)發(fā)。
3.循證醫(yī)學(xué)，規(guī)范治療 l 中國肝癌診療規(guī)范指導(dǎo)治療 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》：首次提出中國特色肝癌分期，并強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療。
-中國肝癌分期特點：
l 晚期肝癌藥物治療 -晚期肝癌靶向一線藥物：侖伐替尼 REFLECT研究：主要終點OS證實侖伐替尼非劣于索拉非尼。 -晚期肝癌二線治療：瑞格非尼 RESORCE研究顯示：DCR 65%，中位OS達(dá)10.6個月。 -晚期肝癌二線治療：卡博替尼 CELESTIAL研究：中位OS達(dá)10.2個月。 -晚期肝癌二線治療：雷莫蘆單抗 REACH-2研究：AFP≥400ng/mL。 -PD-1單抗也可作為晚期肝癌二線藥物
l 靶向藥物聯(lián)合檢查點抑制劑：1+1＞2？ -將冷腫瘤（免疫抑制狀態(tài)）變熱腫瘤（被T細(xì)胞攻擊，處于炎癥狀態(tài)的腫瘤）； -腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在腫瘤增殖和抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞上有重要作用； -VEGFA-VEGFR阻斷可以抑制Treg的增殖； -晚期HCC一線治療初步顯示免疫聯(lián)合治療ORR較單藥有明顯提高。 4.綜合治療，長遠(yuǎn)方向 l 提倡多學(xué)科協(xié)作（MDT）
l 積極的術(shù)后綜合治療與預(yù)后改善有關(guān)
l 預(yù)防性TACE對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響 對多發(fā)腫瘤、單發(fā)大于5cm、MVI陽性的病例有效，能降低50%復(fù)發(fā)率。 l 抗病毒治療對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響 替比夫定用于HBV-DNA陽性、小于2000IU/mL的患者抗乙肝治療，有利于降低肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。 l 免疫治療對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響 免疫檢查點阻斷劑（CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等）值得期待。 5.轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，精準(zhǔn)防控 肝癌根治性治療（射頻消融/手速切除/肝移植）后5年復(fù)發(fā)率達(dá)60%~70%，且2/3是在2年之內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的。 l 檢測肝癌外周血CTC可預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)
l 肝癌免疫評分術(shù)后預(yù)測模型
l 基因測序：精準(zhǔn)選擇靶向藥物
l PDX模型指導(dǎo)肝癌個體化治療
l 腫瘤類器官培養(yǎng)指導(dǎo)個體化用藥 腫瘤PDO保留原發(fā)腫瘤的組織學(xué)及異質(zhì)性特征，能夠快速、保真、高通量篩選敏感藥物。
展望 未來我們應(yīng)堅持腫瘤早診早治，強(qiáng)調(diào)規(guī)范化治療，加強(qiáng)綜合治療，提倡轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，注重循證醫(yī)學(xué)。 作者：不詳 來源：MedSci原創(chuàng)
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