子宮內(nèi)膜癌的篩查

yd0816 2019-12-06

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本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年11期1273-1277頁

作者：王秀琪，孫智晶，郎景和

基金項目：中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康創(chuàng)新工程（2017-12M-1-002）

作者單位：中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

通訊作者：孫智晶，電子信箱：sunzhj2001@sina.com

子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）、卵巢癌為女性生殖道三大惡性腫瘤。總體來講，我國EC的發(fā)病率僅次于宮頸癌，而在部分地區(qū)，如北京、上海、廣州等，EC已成為女性生殖道惡性腫瘤首位。平均每年，EC在全球范圍內(nèi)有319 600例病例和76 200例死亡，在我國新發(fā)病例約50 000例，死亡病例約為18 000例。

流行病學顯示，EC發(fā)病率及病死率在全球呈上升趨勢，發(fā)病率最高的是北美和東歐，而美拉尼西亞、東歐和加勒比地區(qū)的病死率最高，近40年，EC在日本占子宮惡性腫瘤的比例由5%上升至40%，在歐美等發(fā)達國家已接近50%。美國癌癥協(xié)會（ACS）指出在2005—2014年期間，EC的發(fā)病率每年增加1.2%，同期病死率亦有所增加，2018年63 230例女性被診斷為EC而死亡病例達到了11 350例。

宮頸癌有著較為完善的篩查體系，即使通過細胞學的方法篩查宮頸癌的敏感度僅60%～70%，仍使其發(fā)病率降低了90%。而由于絕經(jīng)后女性壽命延長，不健康的生活習慣及飲食改變、不正規(guī)的激素補充治療以及缺乏明確的篩查方案等，EC發(fā)病率逐年提高且趨于年輕化，而且有漸超宮頸癌之勢，成為嚴重威脅女性健康的生殖器官惡性疾病。

EC的早期篩查是有必要的，因為有相當一部分患者在疾病早期未能得到及時的診斷與治療，而及時的診斷與治療能大大提高EC的5年生存率。有數(shù)據(jù)支持77%的病例在診斷時病灶仍為局限性，5年生存率為96%，若發(fā)展為區(qū)域性疾病則5年生存率下降至77%，發(fā)展為遠處轉(zhuǎn)移性疾病時為44% 。據(jù)美國2012年ACS數(shù)據(jù)顯示，在47 130例新發(fā)病例中，僅有68%是早期EC；死亡的8010例患者中33%是Ⅰ期。設(shè)想如果EC有一套完整的篩查體系將會降低發(fā)病率，提高女性健康水平。

1 篩查對象

目前，國際上對于人群中進行EC篩查的對象尚存在爭議，對所有女性進行無差別篩查并不被認可，一是因為沒有大樣本研究證實對此人群進行篩查可以改善患者的預后；二是篩查并不能減少EC的病死率。所以，多數(shù)作者認為對于EC及癌前病變的篩查，更傾向于在有異常陰道流血的女性及具有高危因素的人群中進行，而對于早期無癥狀人群篩查的必要性存在爭議。參考2018年ACS指南推薦及日本婦科腫瘤協(xié)會發(fā)布指南及相關(guān)危險因素，EC篩查的人群大致分為以下幾種。

1.1 年齡 EC的癌前病變好發(fā)平均年齡47歲。在美國，EC發(fā)病平均確診年齡為66歲，而在中國，EC發(fā)病年齡高峰為50～59歲，平均確診年齡為55歲，發(fā)病年齡段明顯年輕于美國。研究顯示，大部分未經(jīng)治療的子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為EC的時間在15年以內(nèi)。隨著年齡增長，EC發(fā)病率呈明顯上升趨勢，90%的EC發(fā)生于45歲以上人群，80%為50歲以上女性，70%的EC發(fā)生于絕經(jīng)后女性。

1.2 異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）日本婦科腫瘤協(xié)會認為年齡50歲以上或絕經(jīng)后，最近6個月內(nèi)有異常出血癥狀的女性要進行EC的篩查。約90%的EC患者有不規(guī)則陰道流血，最常發(fā)生在絕經(jīng)后。所以，絕經(jīng)后出血、圍絕經(jīng)期不規(guī)則出血、不孕癥伴隨月經(jīng)不調(diào)等患者應高度警惕，應首先排除子宮內(nèi)膜惡變的可能。

1.3 遺傳因素 ACS建議35歲以上具有遺傳性非息肉病性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）高危因素，如明確突變攜帶者、缺乏基因檢測結(jié)果、有可疑常染色體遺傳?。c癌）Lynch綜合征等，需要每年進行篩查，這類女性應每年行子宮內(nèi)膜活檢進行EC篩查，這種女性在所有患有結(jié)腸癌的女性患者中占2%～10%，但是在EC患者中占5%。

1.4 與子宮內(nèi)膜增厚的相關(guān)疾病

1.4.1 肥胖、糖尿病及高血壓可導致子宮內(nèi)膜增厚。

1.4.2 無排卵缺少孕激素的對抗如多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、絕經(jīng)≥55歲、初潮＜12歲等。

1.4.3 與激素及藥物相關(guān)的疾病功能性卵巢腫瘤、絕經(jīng)后激素替代治療（menopausal hormone therapy，MHT）及他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療史。服用TAM者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為0～8.8%，其發(fā)病率為一般絕經(jīng)婦女的1.7～7倍。

1.5 其他有毒物放射線接觸史、吸煙、飲食習慣不良等。

綜上所述，推薦所有年齡≥50歲的婦女接受EC的篩查；年齡＜50歲，但符合以下條件其中之一可在醫(yī)師判斷下選擇性接受EC的篩查。（1）異常子宮出血，尤其是絕經(jīng)后陰道流血（postmenopausal bleeding，PMB）。（2）35歲以上具有HNPCC高危因素或有惡性腫瘤病史或家族史（尤其是乳腺癌、結(jié)直腸癌、女性生殖腫瘤）的女性。（3）曾進行或正在進行絕經(jīng)后激素替代治療或為治療其他疾病服用或正在服用米非司酮、他莫昔芬的女性。（4）＞30歲且肥胖（BMI≥28）、糖尿病、高血壓。（5）排卵障礙（PCOS、不孕等）或初潮＜12歲。

2 篩查周期

篩查結(jié)果如無異常，一般推薦篩查周期為1年；有異常，則根據(jù)不同情況更改篩查周期或進行下一步檢查。

3 篩查手段

目前，推薦腫瘤標志物聯(lián)合經(jīng)陰道子宮雙附件超聲檢查（transvaginal sonography，TVS）及子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合細胞學檢查（endometrial cytology test，ECT）。

3.1 CA125及人附睪蛋白4（HE4） CA125、HE4可以作為EC的檢測指標，聯(lián)合使用敏感度可達到58%，特異度92%。CA125在EC中約有60%的患者表現(xiàn)為升高。而HE4可能通過旁分泌/內(nèi)分泌作用，促成EC的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，對EC有很高的診斷價值，診斷敏感度達66.7%，與CA125相比，對Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌的診斷敏感度高出17.1%，特異度可達84.6%，尤其適用于Lynch綜合征及服用他莫昔芬的高危人群。

3.2 子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合細胞學檢查經(jīng)陰道超聲測量子宮內(nèi)膜厚度被認為是篩查EC高危人群的首要步驟，其敏感度雖高，但特異度很低，而子宮內(nèi)膜取樣器診斷EC與癌前病變的準確率均很高。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南明確將子宮內(nèi)膜活檢作為子宮內(nèi)膜初始評估的一線診斷手段。ECT檢查患者無疼痛感，對于無性生活史、未生育、絕經(jīng)后、有合并癥不能耐受診刮的女性優(yōu)勢更明顯，能夠避免損傷子宮內(nèi)膜基底層、子宮穿孔及宮腔感染，且大幅度減少社會的醫(yī)療成本，尤其是患者的醫(yī)療費用，減少麻醉并發(fā)癥。ECT標本滿意度不受絕經(jīng)年限和子宮內(nèi)膜厚度的影響。同樣，2014—2015年，日本進行的一項多中心研究結(jié)果也證實了子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合液基細胞學檢測子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的表現(xiàn)，幾乎與子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合病理學檢測有著相同表現(xiàn)，可作為第一步檢測工具，適用于各種臨床情況，包括對具有高度提示子宮內(nèi)膜惡性腫瘤跡象的女性和Lynch綜合征患者進行癌癥監(jiān)測，其應用范圍更廣。綜合多個研究結(jié)果顯示，ECT篩查EC的敏感度為85.7%～96%，特異度為66%～98.5%，陽性預測值為64.0%，陰性預測值為94.8%～99.1%，診斷符合率為84.8%。

子宮內(nèi)膜細胞學診斷標準尚無統(tǒng)一定論，本文綜合了Japanese Society of Clinical Cytology（JSCC），Greek Group，The Yokohama System（TYS） Working Group，New Terminology in Endometrial Cytology（NTEMC）系統(tǒng)以及2016年我國子宮內(nèi)膜細胞學診斷報告系統(tǒng)（Endometrial Cytology Beijing System，ECBS），對子宮內(nèi)膜細胞學評價標準的研究及最新的增補總結(jié)了以下分類，主要是對我國版的第4類可疑惡性腫瘤細胞進行了細化并與國外的具體分類相對應。（1）不滿意標本（unsatisfactory for evaluation），即TYS0：缺乏明確標記；玻片破碎無法修復；細胞過度重疊，血液、炎細胞覆蓋子宮內(nèi)膜細胞；標本固定差，過度干燥，污染。（2）未見上皮內(nèi)病變細胞和惡性細胞（negative for precursors and malignant tumors），即TYS1：增生期子宮內(nèi)膜；分泌期子宮內(nèi)膜；月經(jīng)期子宮內(nèi)膜；萎縮性子宮內(nèi)膜；良性反應改變（IUD，TAM等）；子宮內(nèi)膜息肉；子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)分解（EGBD）。（3）不典型子宮內(nèi)膜細胞，意義不明顯（atypical endometrial cells of undetermined significance ，ATEC-US），即TYS2。（4）沒有異型性的子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia without atypia），即TYS3：不規(guī)則增生；單純性增生；復雜性增生。（5）不典型子宮內(nèi)膜細胞，不能排除不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤形成（atypical endometrial cells，cannot exclude AEH/EIN，ATEC-AE），即TYS4。（6）不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤形成（AEH/EIN），即TYS5：單純性增生伴不典型增生；復雜性增生伴不典型增生；子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）；子宮內(nèi)膜腺體異型增生；原位腺癌；非典型息肉樣腺肌瘤。（7）惡性腫瘤（Malignant tumor），即TYS6：包括漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（SEIC），子宮內(nèi)膜樣腺癌（G1，G2，G3，鱗狀分化），漿液性腺癌、透明細胞腺癌、黏液腺癌、鱗狀細胞癌、混合癌、未分化癌、間充質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、平滑肌肉瘤、癌肉瘤、同源型、異種型、其他惡性腫瘤、宮外惡性腫瘤。

3.3 經(jīng)陰道子宮雙附件超聲檢查（transvaginal sonography，TVS）探頭距靶器官較近，采用高頻超聲波，能更好的看清子宮內(nèi)膜厚度及顯示形態(tài)，還可以根據(jù)其圖像顯示宮腔、肌壁、頸管內(nèi)是否有不均質(zhì)回聲判斷病變范圍是否累及肌層和宮頸。患者疼痛輕，無須充盈膀胱。目前，對不同情況下陰道彩超提示子宮內(nèi)膜厚度多少應高度懷疑有子宮內(nèi)膜病變尚有爭議。

若ECT提示子宮內(nèi)膜細胞病變在TSY4以上，那么不管子宮內(nèi)膜厚度多少，均應進行下一步檢查。若ECT提示病變在TSY1～3時，則需根據(jù)臨床癥狀及絕經(jīng)與否具體判斷。對于絕經(jīng)后女性，子宮內(nèi)膜厚度臨界值定義為多少可以表明TVS結(jié)果陽性，一直為眾學者所爭論，爭論比較多的在＜4mm或＜5mm之間。有研究表明，對于絕經(jīng)后女性來講，當子宮內(nèi)膜厚度≥5mm，檢測EC的敏感度93.3%，特異度為75.0%。多數(shù)學者也肯定了將＜5mm作為絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度的正常界值。即使TVS提示子宮內(nèi)膜＜5mm，臨床癥狀及ECT結(jié)果均為陰性，仍需密切隨診。因為EC有約10%發(fā)生于萎縮性內(nèi)膜，此種情況下內(nèi)膜厚度常＜5mm，我們也應警惕，如隨診中出現(xiàn)再次出血則應進一步檢查和處理。如絕經(jīng)后反復出血、子宮增大、肥胖、高血壓或有腫瘤家族史者，即使TVS檢測子宮內(nèi)膜無增厚（子宮內(nèi)膜厚度＜5mm），也要根據(jù)ECT的結(jié)果來決定下一步的診斷方案。對于有出血癥狀的絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜厚度＞5mm時，EC的發(fā)病風險是內(nèi)膜厚度為3～5mm的100倍；無癥狀的絕經(jīng)后婦女內(nèi)膜厚度達11mm時，EC的發(fā)病風險是內(nèi)膜厚度＜11mm時風險的300倍。

而對于育齡期女性子宮內(nèi)膜厚度為多少認為TVS陽性結(jié)果尚無明確結(jié)論，部分文獻雖涉及，但均缺乏證據(jù)支撐。但進入到我們這項篩查流程中的育齡女性均合并EC的高危因素，同時行TVS及ECT，若TVS提示子宮內(nèi)膜回聲不均或?qū)m腔占位性病變也應考慮陽性結(jié)果，具體處理再根據(jù)ECT及臨床癥狀的綜合確定下一步的診斷方案。

4 相關(guān)討論

目前美日兩國對EC的篩查流程比較詳盡，其他各國如希臘、英國等也在進一步完善子宮內(nèi)膜細胞學評價標準及篩查流程。2018年ACS指南推薦具有平均風險或者高風險的一類婦女進行篩查。建議具有平均風險（無高危因素的絕經(jīng)后女性）或高風險（無抵抗雌激素治療史、絕經(jīng)晚、TAM治療、未生育、不孕或排卵障礙、肥胖、高血壓等）的女性應該在月經(jīng)開始時被告知EC相關(guān)風險和癥狀，尤其是超出預期的流血，并強烈建議如果出現(xiàn)這些癥狀應立即向醫(yī)生說明。35歲以上具有以下高危因素的患者：（1）HNPCC相關(guān)突變基因明確突變攜帶者。（2）同家族有替代作用的相關(guān)突變基因攜帶者。（3）有可疑常染色體遺傳腸癌而缺乏基因檢測結(jié)果者，需要每年進行篩查，可以考慮用子宮內(nèi)膜活檢的方式進行篩查。日本婦科腫瘤協(xié)會發(fā)布的指南中針對年齡50歲以上或絕經(jīng)后女性、最近6個月內(nèi)有異常出血癥狀者要進行EC的篩查。關(guān)于篩查的間隔則沒有提出明確標準，對于未婚、未孕、絕經(jīng)晚、結(jié)婚早孕齡高、孕次少、30歲以后月經(jīng)不規(guī)律、雌激素治療史、糖尿病、高血壓、肥胖等EC高風險人群，應在醫(yī)生判斷后進行篩查，推薦使用子宮內(nèi)膜細胞學進行腫瘤篩查。

5 篩查策略

根據(jù)目前比較成熟的EC高危人群選擇、篩查方式、評價標準等，可以總結(jié)出一套EC的篩查方案（如圖1）。當一位女性患者來到門診，年紀≥50歲或者＜50歲但具有患EC高危因素，先行TVS及ECT檢查，可根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗及不同醫(yī)院條件，輔以或不輔以CA125及HE4檢查。（1）如果患者的ECT標本提示不滿意，建議患者3個月后復查。（2）如果ECT的結(jié)果為TYS0、TYS1、TYS2時，若育齡期女性有陰道異常流血或TVS陽性結(jié)果、ECT為TYS0、TYS1時，需考慮臨床癥狀或子宮內(nèi)膜增厚是否是為雌激素或炎癥影響而引起，如果是可先行孕激素或抗炎對癥治療，若有效則12個月后定期隨診，若無效則需行宮腔鏡檢查及治療；如果ECT為TYS2，直接行宮腔鏡檢查及治療；若為絕經(jīng)后女性，也直接行宮腔鏡檢查及治療。臨床癥狀陽性且TVS陽性，ECT為TYS2時，6個月后定期隨診；ECT為TYS0、TYS1時，12個月后定期隨診。（3）當ECT為TYS3、TYS4、TYS5時，直接行宮腔鏡檢查及治療。見圖1。