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腫瘤疫苗的構建思路

接下來，我們要聊一聊腫瘤疫苗的具體構建思路。

腫瘤疫苗的活性成分包括四個關鍵成分：腫瘤抗原、制劑、免疫佐劑和遞送載體。而抗原選擇是設計腫瘤疫苗的最重要步驟，沒有之一。下面我們就分類介紹一下不同的腫瘤抗原選擇。

構建腫瘤疫苗的四個關鍵成分

腫瘤相關抗原（TAA）

• 腫瘤/生殖抗原是通常只表達在免疫特許的生殖細胞上，例如MAGE-A和NY-ESO-1。

• 細胞定向分化抗原是通常不會在成人組織表達的，例如GP100，PSA，PAP，MART-1和酪氨酸酶。

• 腫瘤高表達抗原是在腫瘤細胞異常地高表達，例如HER2，MUC-1等。

溶瘤病毒抗原（OVA）

• 腫瘤細胞特有，正常細胞沒有，故曰“新生”。

• 可以被機體免疫系統(tǒng)識別，能激活免疫細胞。只有能激活免疫細胞的異常蛋白，才能被稱之為“抗原”。同時滿足這兩點，就是腫瘤新生抗原。

一般來說，腫瘤疫苗制劑有兩大類：通用型全腫瘤抗原疫苗和腫瘤新生抗原疫苗。現(xiàn)在開發(fā)的方向主要是腫瘤新生抗原疫苗。

當前的腫瘤疫苗多是為了篩選和激活特殊的T淋巴細胞，可以分成以下三類：

1）細胞疫苗

2）病毒載體疫苗（溶瘤病毒疫苗）

痘病毒，腺病毒，甲病毒及三類病毒的缺陷株和減毒株常作為病毒載體疫苗。一個案例，就是獲得FDA批準的第二種腫瘤疫苗是治療晚期黑色素瘤的T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

3）分子疫苗（包括合成長肽疫苗，RNA疫苗）

合成長肽疫苗（SLP）是把抗原合成氨基酸長鏈多肽，直接注射入人體內，激活免疫反應。多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗。它可以同時調用兩種類型的T細胞（機體的防御細胞）來引發(fā)免疫反應。但SLP疫苗需要佐劑（adjuvant）。佐劑必須與新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反應。

核酸疫苗是把可以產生新抗原的基因DNA或者RNA直接注射入人體內，作為細胞內源性抗原。不需要額外的佐劑來刺激免疫反應，因為它是許多病原體的遺傳物質，我們的免疫系統(tǒng)已經對這些病原體分子保持警惕。核酸疫苗可以通過病毒載體進入人體，也可以通過微載體（納米載體），基因槍，微針，或原位電轉的方法進入人體。

腫瘤疫苗是否有效完全取決于抗原的特性：

• 抗原只在腫瘤細胞特異表達，而在正常細胞上則不表達或極低表達。
• 抗原在所有的腫瘤細胞上都表達。
• 抗原蛋白是腫瘤細胞生存不可或缺的。
• 抗原具有強免疫原性。

然而理想是豐滿的，現(xiàn)實卻是骨感的，這種完美的抗原可遇不可求。

（四）制備腫瘤疫苗的通用步驟

個性化腫瘤疫苗制備流程（來源：Science）

• 對腫瘤進行活檢。提取腫瘤樣本，進行實驗室測試，對腫瘤做出更詳細的推斷。

• 進行測序和計算分析。對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子進行測序，找出獨特的突變。

• 預測并選擇特定的新抗原作為靶點。預測并設計識別患者腫瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系統(tǒng)的反應，并吸引T細胞攻擊腫瘤細胞。

• 開發(fā)個性化疫苗。以預測的腫瘤新生抗原為靶點，利用傳遞載體（如肽、RNA等）設計個性化疫苗。

• 注射新抗原疫苗。接種。

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腫瘤疫苗發(fā)展新方向

• 水溶性腫瘤新生抗原多肽疫苗
  

個體化精準腫瘤治療。適用于多種有高腫瘤突變的癌癥?！澳[瘤疫苗+免疫檢查點抑制劑“聯(lián)合用藥，可以產生有效的特異性殺傷且持續(xù)活化狀態(tài)的T細胞，并且阻止腫瘤細胞建立抑制性腫瘤微環(huán)境。

• 納米載體包裹的腫瘤新生抗原多肽疫苗

可增強新生抗原穩(wěn)定性和溶解性。

• 腫瘤新生抗原分子疫苗

可以有效增強新生抗原表達。

• DC細胞疫苗

基于患者自身免疫細胞開發(fā)。

• 腫瘤治療納米載體

可以增強運輸歸巢能力，可以增強組織穿透能力。

• 光熱，光敏，輻射治療

對于體積大的腫瘤效果好。