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長(zhǎng)期以來(lái)質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）被認(rèn)為是安全的，但現(xiàn)在認(rèn)為 PPIs 與許多非腎臟的不良健康結(jié)局和一些不良腎臟結(jié)局有關(guān)。PPIs 處方量很大，而且是 OTC 藥物可以自行購(gòu)買。常常沒(méi)有醫(yī)學(xué)指征就被使用，即使有醫(yī)學(xué)指征，PPIs 也常常被使用較所需的時(shí)間更長(zhǎng)。 本篇綜述從一個(gè)臨床病例引申開(kāi)去，總結(jié)了 PPIs 使用和一般不良事件，尤其是和腎臟不良結(jié)局相關(guān)的證據(jù)?；仡櫫擞嘘P(guān) PPIs 使用與低鎂血癥、AKI、AIN、偶發(fā) CKD、腎臟病進(jìn)展、終末期腎?。‥SKD）和死亡之間關(guān)系的文獻(xiàn)。作者對(duì)于這些證據(jù)應(yīng)該如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并就如何使用 PPIs 提出了建議。 臨床病例 一個(gè)既往有高血壓、充血性心衰和消化性潰瘍病史的患者在 6 個(gè)月前住院接受輸血治療。他使用泮托拉唑 40 mg qd，并且因?yàn)橛拈T螺桿菌（HP）根除方案并繼續(xù)用泮托拉唑治療。由于實(shí)驗(yàn)室檢查提示血肌酐（Scr）從 1.4 mg/dl 升高至 5.4 mg/dl，他從初級(jí)診所被收治入院。 住院期間，他的 Scr 水平繼續(xù)升高，達(dá)到高峰 11 mg/dl?；?yàn)檢查提示蛋白尿排泄量 700 mg/d。腎活檢提示彌漫性急性間質(zhì)性腎炎（AIN）和急性腎小管損傷（ATN）。泮托拉唑被懷疑是可能的罪魁禍?zhǔn)祝驗(yàn)樗呀?jīng)完成了 6 個(gè)多月的治療，所以停用泮托拉唑，他接受了激素治療，Scr 水平改善至 1.7 mg/dl。 因 AIN 住院后的 6 個(gè)月，患者向他的家庭醫(yī)生主訴消化不良，開(kāi)始口服奧美拉唑 20 mg qd 治療。在一次隨訪過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)他的 Scr 水平又升高至 8.6 mg/dl。他又被收入院進(jìn)行了重復(fù)腎活檢，結(jié)果提示慢性基礎(chǔ)上的急性間質(zhì)性腎炎（AIN）。停用奧美拉唑治療，再次接受激素治療，腎功能部分恢復(fù)至 3.2 mg/dl。隨后予以雷尼替丁治療，消化不良癥狀減輕。 質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）在全球被廣泛用于抑制胃酸治療，通常被用于治療幾種與酸有關(guān)的疾病，包括：胃食管反流性疾?。℅ERD）、消化性潰瘍、食管炎、胃炎、Barrett 食管和抗生素聯(lián)用清除 HP。作為非甾體類消炎藥（NSAIDs）的聯(lián)合處方，PPIs 也經(jīng)常被用于預(yù)防性用藥。 被處方 PPIs 的美國(guó)成人數(shù)量估計(jì)在 150 萬(wàn)人左右（美國(guó)成年人中的估測(cè)使用率是 7.8%），但實(shí)際 PPIs 的處方率可能更加高，因?yàn)楹芏嗳瞬恍枰幏骄湍苜I到該類藥物。慢性腎臟?。–KD）人群中 PPIs 的使用率可能高于沒(méi)有 CKD 的患者，因?yàn)橐恍┭芯勘砻?，與沒(méi)有 CKD 的患者相比，CKD 患者被處方更多的 PPIs 并且使用的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。 美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）從未檢測(cè)或批準(zhǔn)過(guò) PPIs 使用的指征和時(shí)長(zhǎng)。PPIs 常常被過(guò)量處方，但很少進(jìn)行過(guò)描述，通常在住院期間開(kāi)始不合理的使用，在出院后沒(méi)有醫(yī)學(xué)指征的情況下仍然繼續(xù)被使用。53%～69% 的 PPIs 處方是沒(méi)有合理適應(yīng)癥的，因?yàn)檫@些病例中使用 PPIs 的獲益不足以抵消帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。 PPIs 的不良反應(yīng) 1 非腎臟的不良事件 萎縮性胃炎、維生素 B12 吸收障礙、心血管疾病、艱難梭菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、癡呆、胃癌、骨質(zhì)疏松性骨折。 2 不良腎臟結(jié)局 低鎂血癥、急性腎損傷、急性間質(zhì)性腎炎、偶發(fā)慢性腎臟病、腎衰竭。 PPIs 和低鎂血癥：2006～2008 年期間多項(xiàng)研究表明：低鎂血癥可能是之前未被認(rèn)識(shí)的與 PPI 使用有關(guān)的不良事件。在 2011 年 3 月，F(xiàn)DA 發(fā)布了藥品的安全警告告知公眾：處方 PPIs 可能會(huì)導(dǎo)致低鎂血癥，如果長(zhǎng)時(shí)間服藥（大多數(shù)病例超過(guò) 1 年），單獨(dú)補(bǔ)鎂不能改善低鎂血癥，需要停用 PPIs。 PPIs 和 AKI：大量證據(jù)有力表明，在評(píng)估 AKI 和 AIN 時(shí)，尤其是在住院環(huán)境中，PPIs 的使用應(yīng)被視為一個(gè)假定的罪魁禍?zhǔn)住?nbsp; PPIs 和 CKD：目前所有的證據(jù)表明，預(yù)防 CKD 發(fā)生的策略和旨在降低 CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的努力都應(yīng)該將 PPIs 的使用作為一個(gè)對(duì) CKD 發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)有影響的可能因素。 3 與 PPI 使用有關(guān)的死亡原因 全因死亡率、心血管疾病引起的死亡、慢性腎臟病引起的死亡、上消化道癌癥引起的死亡。 處方 PPIs 和停止處方 PPIs 的指征 1 考慮 PPIs 潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 與 PPIs 使用有關(guān)的不良腎臟結(jié)局的研究本質(zhì)上都是觀察性的。這些聯(lián)系并未在 RCT 研究中進(jìn)行證實(shí)。然而，RCT 并不能代表檢查與長(zhǎng)期使用藥物相關(guān)的嚴(yán)重但不常見(jiàn)的不良事件的最實(shí)用方法，因?yàn)檫@需要大量的受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。就受試者人數(shù)和持續(xù)時(shí)間而言，目前發(fā)表的有關(guān) PPIs 使用的 RCT 沒(méi)有一項(xiàng)有足夠的證據(jù)強(qiáng)度來(lái)檢測(cè)腎臟的不良結(jié)局。 2 新處方 PPIs 只有當(dāng)有明確適應(yīng)癥時(shí)才應(yīng)該新處方 PPIs。處方醫(yī)生應(yīng)該寫好書面的治療計(jì)劃，包括治療目標(biāo)、劑量、療程和停藥計(jì)劃。這一計(jì)劃應(yīng)該和患者進(jìn)行討論，應(yīng)告知潛在的不良事件。我們提醒處方醫(yī)生在沒(méi)有充分記錄的適應(yīng)癥時(shí)，不要處方或重新使用 PPIs。還應(yīng)該定期詢問(wèn)和咨詢患者如何正確使用 OTC 的 PPIs。 3 監(jiān)測(cè)腎功能和血鎂水平 沒(méi)有明確的證據(jù)表明在 PPIs 使用者中監(jiān)測(cè)腎功能和血鎂水平與結(jié)局改善有關(guān)。在大多數(shù)適應(yīng)癥中，PPI 使用應(yīng)該限于短期治療（4～8 周），這樣不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可能較低而且可能不需要監(jiān)測(cè)腎功能或血鎂水平。 在那些需要更長(zhǎng)治療時(shí)間的患者，在缺乏證據(jù)的情況下，我們認(rèn)為一年檢測(cè)一次 eGFR 可能是合適的。FDA 警告特別提示：預(yù)計(jì)使用 PPIs 長(zhǎng)療程（≥ 1 年）的患者，應(yīng)該在使用前基線時(shí)測(cè)定血鎂水平，之后定期檢測(cè)。在有低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者和合并使用利尿劑或其它可能增加低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物的患者中，還需要多于一年一次的定期評(píng)估血鎂水平。但是檢測(cè)的頻率還沒(méi)有很明確，應(yīng)該基于臨床病史和患者個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)評(píng)估。 在已出現(xiàn) PPI 相關(guān)腎臟不良結(jié)局的患者中 解決 PPI 使用的策略 1 低鎂血癥 多項(xiàng)研究表明，僅僅補(bǔ)鎂治療不足以保證鎂水平的恢復(fù)。低鎂血癥患者可能也需要停用 PPI 治療。對(duì)于那些必須維持抑酸治療的患者，考慮使用 H2 受體阻斷劑或如果必須要繼續(xù)使用 PPIs 的話，仔細(xì)監(jiān)測(cè)血鎂水平。 2 AKI、AIN 和 CKD 在經(jīng)歷了很可能由于使用 PPIs 而引起 AKI 或 eGFR 降低的患者中，應(yīng)考慮停用 PPI 治療。在那些需要繼續(xù)使用抑酸治療的患者中，應(yīng)該考慮使用 H2 受體阻斷劑。在 AIN 患者中，PPI 可能會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病復(fù)發(fā)。 3 PPIs 的替代品 可以考慮突然停止或逐漸減少 PPIs 的劑量，然后使用 H2 受體阻斷劑。還可以使用一些非藥物干預(yù)，因?yàn)檫@些措施也被證明可以減輕癥狀，包括：注意飲食或其它誘因，減肥，避免在睡前 2～3 小時(shí)內(nèi)進(jìn)食以及抬起床頭。 臨床病例和總結(jié) 本文開(kāi)頭提到的那個(gè)病例，患者第一次發(fā)生 AIN 后便停用了 PPI。但是他的家庭醫(yī)生因?yàn)閾?dān)心消化不良癥狀而再次使用 PPI，這導(dǎo)致了另一次的 AIN 發(fā)作，遺留部分腎功能恢復(fù)，使他進(jìn)入了晚期 CKD。隨后患者換為了 H2 受體阻斷劑，癥狀減輕。 PPI 使用與低鎂血癥、AKI、AIN、偶發(fā)性 CKD、CKD 進(jìn)展、腎衰竭、全因死亡率和腎臟病死亡相關(guān)。在評(píng)估低鎂血癥、AKI 和 AIN 的病因時(shí)，PPI 的使用應(yīng)被視為潛在的罪魁禍?zhǔn)?。減少無(wú)指征的 PPIs 暴露可能是一個(gè)策略，旨在預(yù)防 CKD 發(fā)生和降低 CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。 鑒于 PPI 的普遍可用性和大量過(guò)度使用，應(yīng)將其視為公共健康風(fēng)險(xiǎn)。我們們敦促所有醫(yī)生考慮每個(gè)患者對(duì) PPI 的需求，并在不必要時(shí)予以否決。對(duì)于那些臨床上有 PPI 使用指征的患者，醫(yī)生應(yīng)該將劑量和持續(xù)時(shí)間限制在最低限度，并應(yīng)考慮監(jiān)測(cè) eGFR 和血清鎂水平，后者在聯(lián)合使用利尿劑的患者中尤其重要。 |
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