肝衰竭是由多種病因引起的復雜病理生理過程，以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)，是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高。人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一，其機制是基于肝細胞的強大再生能力，通過體外的機械、理化和生物裝置，在清除有害物質的同時補充必需成分，短時間內穩(wěn)定機體內環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植。人工肝分為非生物型、生物型及混合型3種類型，其中非生物型人工肝（NBAL）通過置換、吸附、透析、濾過等方法清除有害代謝產物補充必需成分，目前已在臨床廣泛應用。本文重點闡述目前臨床常用的NBAL治療模式及研究進展，并根據肝衰竭患者不同的臨床表現(xiàn)，對如何個體化、精準化選用不同的治療模式進行探討。

1  主要NBAL的原理、臨床應用及療效評價

近年來國內常用的NBAL治療模式有血漿置換（PE）、血漿透析濾過（PDF）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）、血液灌流等，同時PE聯(lián)合血漿灌流、PE聯(lián)合DPMAS等不同類型NBAL組合應用也有較多的臨床應用和研究結果。而分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、Prometheus系統(tǒng)等則在國外應用較多。

1.1  血漿置換（PE）

PE是目前國內臨床最常用的NBAL，其不僅可以清除中小分子代謝毒素，還可清除蛋白免疫復合物等大分子物質，因此在肝衰竭患者中其對有害物質的清除率遠比血液透析、濾過和灌流高。最近有研究對52例接受NBAL治療的肝衰竭患者進行血清代謝組學分析，其中65.38%患者采用PE治療，結果顯示NBAL治療后對肝衰竭患者脂肪酸和初級膽汁酸合成途徑的影響最為顯著，這為進一步認識NBAL治療肝衰竭的機制提供了新的依據。

一項前瞻性、多中心研究顯示PE治療可以改善慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的預后，膽紅素水平、肌酐、凝血酶原時間、年齡以及ACLF分期是接受PE治療的ACLF患者死亡的獨立危險因素。Meta分析顯示PE能夠有效提高早、中期慢性重型肝炎患者的療效，而對晚期患者療效不明顯。一項回顧性研究對ACLF及肝硬化急性失代償期患者進行PE治療，結果顯示PE組3個月生存率明顯高于對照組，且多因素分析顯示PE治療與改善患者3個月生存率有關。Cheng等對55例接受PE治療的ACLF及急性肝衰竭（ALF）患者進行多因素分析顯示，PE治療后慢性肝衰竭協(xié)會-慢加急性肝衰竭評分（CLIF-C ACLF評分）≥59是預測病死率的判別因素（P=0.030）。

高容量血漿置換（HVP）是PE的一種特殊類型，指單次血漿置換量為8～12 L，約為預計標準體質量的15%，同時補以等量的新鮮冰凍血漿。當目標清除物半衰期短、生成率快時，血漿置換量需要重新評估，因此有學者提出了HVP。有研究顯示應用HVP治療是安全有效的，能夠減輕肝衰竭患者肝性腦病的嚴重程度，減少血管升壓藥物的使用。一項前瞻性、多中心隨機對照試驗（RCT)顯示HVP治療可以通過抑制炎癥反應、改善多器官功能障礙來降低ALF患者病死率，但肝移植前HVP治療并不能改善ALF患者移植后的生存率。該試驗并未設置標準PE組，因此難以證明改善ALF患者存活率是HVP的作用，還是PE的作用。2016年PE實踐指南推薦HVP作為肝衰竭的一線治療方案(Ⅰ級，1A)。但是目前對于HVP仍存在較大爭議，有學者認為置換量不斷增加使患者體內血液被稀釋，導致置換效率降低；另一方面在目前血漿資源緊張的情況下，增加了血庫的負擔以及患者的醫(yī)療費用，同時還需要承擔輸入大量新鮮冰凍血漿所帶來的過敏、代謝性堿中毒等不良反應。

由于我國血漿供給日趨緊張，PE治療的開展受到了一定程度的限制。少用、不用血漿的NBAL治療模式已經成為當前研究的熱點，在置換初始采用血漿替代品部分替代血漿應用于PE治療是解決問題的有效方法。目前臨床常用的血漿替代品包括人血白蛋白、羥乙基淀粉等。目前研究表明采用代血漿部分替代血漿進行PE治療的模式，能明顯改善肝衰竭患者的癥狀及肝功能指標，與全部使用血漿進行PE治療的效果無明顯差異，具有較好的安全性，同時最多可節(jié)省50%的血漿。但需要注意的是代血漿制品無法補充凝血因子，而肝衰竭患者合并凝血功能障礙，所以大量應用也可能增加出血等風險。

1.2  血漿透析濾過（PDF）

PDF是在選擇性PE的基礎上，將其與透析濾過結合的一種治療模式。選擇性PE不同于單純PE的是可以根據病情需要選擇不同孔徑的血漿分離器，毒素清除范圍介于普通血漿分離器和血濾器之間，可在清除蛋白結合毒素的同時保留分子質量更大的凝血因子、肝細胞生長因子，減少白蛋白的丟失。在不影響膽紅素等蛋白結合毒素清除率的情況下，一次治療大約可節(jié)省20%的血漿用量。PDF不僅能清除蛋白結合毒素和水溶性毒素，同時具有維持水電解質平衡等優(yōu)點，在最大程度上避免了PE治療容易導致的置換失衡綜合癥，有利于肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥的防治。不僅節(jié)約血漿，同時也節(jié)約了管路費用。

 一項隨機對照研究顯示PDF組肝衰竭患者總膽紅素下降幅度、電解質紊亂糾正率明顯高于PE組，治療48 h后PDF組總膽紅素“反彈”幅度明顯低于PE組，且PDF組患者治愈好轉率高于PE組。Eguchi等對ALF患者進行PDF治療后28  d生存率為68.5%，并根據MELD評分將所有患者分為3組，28 d生存率分別為73.3%（20~29分）、40%（30~39分）以及16%（＞40分），提示PDF可能對于MELD評分在30以下的ALF患者治療作用較大。一項前瞻性、多中心研究對21例肝衰竭患者進行PDF治療，結果顯示其28 d和90 d生存率分別為70%和16.7%，這一結果與 MARS 及 Prometheus 系統(tǒng)治療效果相似。目前臨床PDF常用治療時間長多為6~8 h，但肝衰竭患者一般狀況較差，常難以耐受較長時間治療。作者課題組將進行PDF治療的肝衰竭患者分為治療4 h組與6 h組，結果顯示2組治療前后膽紅素下降幅度、治療后72 h膽紅素反彈幅度并無顯著差異，6 h組發(fā)生不耐受的比例高于4 h組，提示常規(guī)可采取4 h治療時間以增加患者耐受性。但中晚期肝衰竭患者往往合并多器官功能衰竭，伴血流動力學不穩(wěn)定，因此Komura等將PDF治療時間延長至24~48 h，即連續(xù)血漿透析濾過治療模式，結果顯示在治療后的5 d內ALF患者的總膽紅素水平、國際標準化比值、MELD評分及SOFA評分均明顯改善，有利于多器官功能衰竭的恢復，提高患者的生存率。

1.3  雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）

DPMAS是血漿分離+血漿灌流+膽紅素吸附相結合的一種治療模式，其原理是分離出的血漿連續(xù)經過中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)和離子交換樹脂(BS330)兩種不同吸附器后再返回體內，治療過程中不需要補充血漿或置換液。其中HA330-Ⅱ灌流器可以吸附炎性介質等中大分子毒素；而BS330則是針對膽紅素的特異性吸附器。DPMAS對設備要求低，不受血漿的限制，目前已經在國內逐步開展應用。有研究、對39例肝衰竭患者進行DPMAS治療，結果顯示DPMAS可明顯改善患者肝功能，尤其對早期肝衰竭患者療效更好。國內有學者將40例肝衰竭患者分為 DPMAS組、膽紅素吸附組和PE組并進行對比，結果顯示DPMAS療效明顯優(yōu)于膽紅素吸附，與PE相當且無明顯不良反應，能顯著清除炎癥因子，克服血漿缺乏等缺點，可作為替代PE的新模式。一項前瞻性研究顯示，與DPMAS相比，PE能更明顯地降低ACLF患者膽紅素水平，但兩者對于12周生存率的改善程度相似。目前關于DPMAS的大樣本研究尚不多見，但可以肯定的是在沒有血漿的情況下，DPMAS治療肝衰竭是有效的替代方式。

1.4  NBAL的組合模式

PE可以改善凝血功能、補充白蛋白，阻斷毒素-肝功能障礙之間的惡性循環(huán)，但也可出現(xiàn)鈉水潴留、低鈣血癥，誘發(fā)肝性腦病等不良反應，可能會將有益于肝再生的細胞因子一并除去。同樣，吸附、濾過等模式都有各自的優(yōu)缺點，單一機制的治療模式已不能滿足肝衰竭患者的治療需求，將不同類型的NBAL有效組合已經成為NBAL發(fā)展趨勢。目前以PE聯(lián)合其他類型NBAL最為多見，上文提到的PDF即是其中的一種模式，聯(lián)合治療模式不僅提高治療效果，還可以減少血漿的用量。

一項回顧性研究證實相較于單獨PE治療，PE聯(lián)合血漿膽紅素吸附（PBA）治療的ACLF患者預后更好，且PE+PBA治療模式可以節(jié)省一半的血漿量。Che等研究結果與此相似，顯示與PE、PDF、PDF+PBA相比，PE+PBA治療模式能更好的改善肝衰竭患者的肝功能，但PDF+PBA治療模式不良反應的發(fā)生率更低。近期有研究顯示PE序貫DPMAS可有效降低血清膽紅素水平，明顯改善患者整體生存率，且對早中期患者療效較好。鐘珊等比較PE聯(lián)合DPMAS與單純PE治療ACLF的療效，顯示PE聯(lián)合DPMAS能夠有效提高早期肝衰竭治療有效率。作者課題組將ACLF患者分為DPMAS序貫半量PE組與PE組，結果顯示DPMAS序貫半量PE組能更好的改善ACLF患者膽紅素水平，2組總體生存率無明顯差異，但DPMAS序貫半量PE組中晚期患者生存率高于PE組（P=0.043）。目前關于PE聯(lián)合DPMAS的結果不盡相同，仍然需要大樣本隨機對照研究來進一步證實。Li等將PE+血液灌流+連續(xù)性靜脈血液透析濾過組合應用于ALF患者，結果表明這種組合模式可以更有效的清除膽紅素等有毒物質。

1.5  分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）

MARS是歐美國家應用最廣泛的一類NBAL之一，其基于白蛋白透析原理，同時結合透析和吸附技術，由血液循環(huán)、白蛋白循環(huán)和透析循環(huán)三部分組成。MARS原理是患者血液流經透析膜，其中的蛋白結合毒素和水溶性毒素被轉運至白蛋白透析液中，白蛋白與毒素結合后流經活性炭和陰離子樹脂，毒素被吸附而白蛋白被“解毒”，從而使白蛋白再生并循環(huán)使用，同時MARS還連有低通量透析器，用以清除水溶性毒素如血氨、肌酐等，維持水電解質平衡。

有研究顯示13例接受MARS治療的ALF患者1年生存率達78%，MRAS治療后患者肝功能、凝血功能及肝性腦病等方面均有明顯改善。歐洲一項多中心RCT即RELIEF研究結果顯示與內科治療組相比，MARS組ACLF患者肌酐、膽紅素水平顯著下降，肝性腦病有所改善，但兩組生存率無顯著差異。另一項大樣本RCT即FULMAR研究顯示，MARS治療并不能改善ALF患者的生存率，但研究者認為由于許多患者迅速進行了肝移植，導致MARS治療時間過短而影響了研究結果。一項回顧性研究顯示ACLF患者在MARS治療后14 d病死率明顯下降( MARS組vs內科治療組：9.5% vs 50%)，尤其是對中晚期伴有多器官功能衰竭的患者，為獲得器官移植爭取更多時間。目前多數(shù)研究顯示MARS治療可以有效降低肝衰竭患者的血清學指標及改善肝性腦病的嚴重程度，但對其是否能夠提高生存率仍存在爭議。不過由于治療時間較長、白蛋白價格昂貴、出血風險大以及需要特定機器等因素，MARS在臨床的應用也受到一定的限制。 

連續(xù)白蛋白凈化治療（CAPS）是基于 MARS原理，采用高通量血濾器替代 MARS 的主透析器，采用HA330灌流器或BL300膽紅素吸附器凈化白蛋白。但CAPS與MARS共同的缺點在于缺乏補充凝血因子、白蛋白等肝臟合成功能的替代，故應避免應用于嚴重凝血功能障礙的患者。

1.6  Prometheus系統(tǒng)

Prometheus系統(tǒng)由部分血漿分離吸附系統(tǒng)(FPSA)和高通量透析裝置聯(lián)合組成，其原理是患者血液先通過部分血漿分離器，其中白蛋白等物質被濾出后進入吸附裝置使蛋白結合毒素被清除，而水溶性毒素通過高通量血液透析器被清除，游離的白蛋白重新回到患者體內，治療過程中不需要補充外源性白蛋白。與MARS相比，Prometheus能夠更有效地清除蛋白結合毒素和水溶性毒素，改善肝腎功能，兩者對膽汁酸清除效率無明顯差異。

Komardina等對心血管術后并發(fā)ALF及多器官功能障礙的患者應用Prometheus 治療，結果顯示Prometheus系統(tǒng)治療可以保持血流動力學的穩(wěn)定，降低血漿膽紅素水平以及改善肝臟的合成功能。一項大規(guī)模的RCT即HELIOS研究結果顯示Prometheus雖然能有效清除毒素，但與內科治療組生存率無明顯差異；不過對于MELD評分＞30分和合并肝腎綜合征的患者，Prometheus治療可以提高患者生存率。Prometheus系統(tǒng)與MARS和 CAPS 原理相似，同樣存在不能為機體提供白蛋白、凝血因子等缺點，以及由于費用昂貴、技術限制等問題同樣在國內應用受到限制。 

有Mate分析顯示NBAL（包括PE、MARS、FPSA等）可降低ACLF患者短期病死率，但目前研究關于NBAL能否改善肝衰竭預后的結果并不完全一致。各種研究結果的差異可能與樣本量、肝衰竭患者病情嚴重程度、肝移植時機等有關，仍然需要更多大樣本RCT來進一步證實。

2  基于肝衰竭患者不同臨床表現(xiàn)的NBAL個體化選擇

需要接受人工肝治療的肝衰竭患者臨床表現(xiàn)各不相同，病情嚴重程度也不同，基于患者基線生化指標及臨床表現(xiàn)同時結合實際情況選擇合適的人工肝方法單獨或聯(lián)合應用，形成可調節(jié)的人工肝治療組合是當前發(fā)展的方向。

2.1  高膽紅素血癥

肝衰竭時，膽紅素、膽汁酸等蛋白結合代謝產物在體內蓄積。有研究顯示人工肝治療后膽紅素反彈情況與預后呈負相關，即反彈率越高，預后越差。對于不伴有凝血功能障礙和肝性腦病的單純高膽紅素血癥，以吸附為主的NBAL如DPMAS是比較好的選擇，其應用不受血漿的限制。但有研究顯示與DPMAS相比，PE 能更有效的清除膽紅素。故對于基線膽紅素水平較高的患者，增加血漿置換量或PE聯(lián)合DPMAS治療。

2.2  凝血功能障礙

肝衰竭患者往往合并凝血功能障礙，出現(xiàn)出血或有出血傾向。PTA也是判斷ACLF臨床分期的指標。目前NBAL治療的適應證以各種原因引起的肝衰竭前、早、中期患者，PTA介于20%～40%的患者為宜。PE在清除膽紅素等蛋白結合毒素的同時,補充大量凝血因子,是合并凝血功能障礙時較好的選擇。也有學者認為PTA＜25%是PE治療的絕對指征，有出血的患者治療后PTA應＞40%；無出血并發(fā)癥的患者治療后 PTA應＞30%。由于吸附類型的NBAL不補充新鮮血漿，而吸附柱可以非特異性吸附或消耗少量凝血因子、纖維蛋白原等，不能有效改善肝衰竭患者的凝血功能，增加出血的風險，所以當合并嚴重凝血功能障礙時，不宜單獨使用如血液灌流、DPMAS、Prometheus系統(tǒng)等以吸附為主的NBAL。

2.3  肝性腦病

肝衰竭時由于肝臟解毒功能受損，使氨、芳香族氨基酸、游離脂肪酸等代謝產物蓄積進入體循環(huán)而引起中樞神經系統(tǒng)功能失調，即肝性腦病。血液透析可以清除氨等小分子毒素，過去曾使用血液透析治療肝性腦病，雖可降低血氨水平，但也有造成腦病加重的可能。近期有血液透析相關肝性腦病的個案報道顯示，血液透析清除血氨的速度遠不如短暫的全身偏堿狀態(tài)及血流動力學改變誘發(fā)肝性腦病的速度,提示對于肝性腦病合并維持性血液透析的患者，間斷給予對血流動力學影響更小的連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)效果可能更好。而PE需要大量的新鮮冰凍血漿，但新鮮冰凍血漿應用枸櫞酸鈉抗凝，大量置換時可能會帶來如堿中毒、血氨升高等不良反應，因此不主張單獨應用PE治療肝性腦病，或者在治療后應及時給予糾正堿中毒、脫氨等治療。樹脂吸附器或活性炭可有效吸附假性神經遞質、芳香族氨基酸等引起肝昏迷的物質，目前已成為肝性腦病治療的常用方式。應用DPMAS治療后，肝衰竭患者血氨水平明顯降低。有研究顯示，PE聯(lián)合血漿灌流可明顯清除血氨，改善ALF患者意識狀態(tài)。RELIEF研究結果也顯示MARS組ACLF患者肝性腦病程度明顯得到改善。也有研究表明高流量持續(xù)PDF可迅速清除血氨，快速逆轉肝性腦病，效果優(yōu)于 MARS及普通PDF。

ALF患者腦水腫與肝性腦病的嚴重程度有關，一、二期肝性腦病很少發(fā)生腦水腫，而三、四期肝性腦病發(fā)生腦水腫的風險明顯增加。吸附類NBAL無脫水作用，而血液透析雖能脫水，但可引起顱內壓劇烈變化，同時對血流動力學影響較大，可能會導致腦水腫加重。因此有腦水腫風險的患者建議聯(lián)合脫水速度平緩、對血流動力學影響更小的CRRT治療。 

2.4  腎損傷

肝衰竭伴急性腎損傷或肝腎綜合征時，往往需要在肝臟支持的同時兼顧腎臟支持。對于擬擇期行肝移植手術的患者，血液透析對肝腎綜合征的控制性治療有積極意義。有研究顯示與PE相比，PE聯(lián)合HDF治療能夠有效改善肝衰竭合并HRS患者肝腎功能及維持電解質平衡，近期治療有效率更高。另一項研究顯示高流量PDF能夠顯著降低膽紅素水平及水溶性毒素如尿素氮、血清肌酐和血氨，其中EC-2A型血漿分離器由于蛋白篩選系數(shù)較低，蛋白丟失較少，可節(jié)省血漿用量，而延長治療時間可明顯提高尿素氮、血清肌酐的清除，因此建議伴有肝腎綜合征、腦水腫的患者選用。不過美國肝病學會推薦肝腎綜合征需要透析治療時使用連續(xù)的而不是間歇的方式。有研究顯示PE聯(lián)合CRRT治療晚期重癥肝炎合并肝腎綜合征患者療效顯著，可有效清除患者血液中毒素分子，提高患者生存率。PE聯(lián)合CRRT、PDF、MARS、Prometheus系統(tǒng)等治療方式均能兼顧到肝臟與腎臟，具體選用哪種還應根據病情嚴重程度、患者經濟條件等而定。

3  小結與展望

自NBAL進入臨床以來，已經成為治療肝衰竭患者的重要手段。隨著研究的深入和技術的進步，個體化治療是人工肝臨床應用的必然趨勢。在開始應用NBAL治療時，必須從患者基線膽紅素水平、凝血功能、血漿的可及性、有無水電解質及酸堿平衡紊亂、有無腦水腫、有無肝腎綜合征、血流動力學是否穩(wěn)定以及患者的經濟條件等方面全面綜合考慮，權衡利弊，選擇合適的治療模式。人工肝治療是一門“藝術”，對于每一個臨床醫(yī)生來說，必須由整體到個體，采用個體化、精準化的治療方案，從而取得良好的治療效果。