【原】HBV垂直傳播形式及阻斷策略

臨床肝膽病雜志 2019-12-13

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世界衛(wèi)生組織流行病學(xué)研究報告顯示，全世界HBV攜帶者為3.6億，其中1/3感染者在中國。母嬰垂直傳播感染占總感染病例數(shù)的45%左右［1］。近年來我國新生兒出生后廣泛接種乙型肝炎疫苗或?qū)Ω呶．a(chǎn)婦所生新生兒進(jìn)行乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）沖擊治療，HBV母嬰垂直傳播率從建國初期的90%降至目前的10%左右。產(chǎn)前、產(chǎn)時和產(chǎn)后傳播是造成HBV母嬰垂直傳播的3種主要方式。臨床上找到提高HBV母嬰垂直傳播阻斷率的合理方式對于消滅乙型肝炎至關(guān)重要。

1 HBV感染的母嬰垂直傳播途徑

1.1 產(chǎn)前感染

宮內(nèi)感染是指胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育過程中被母體內(nèi)HBV感染［2］。與新生兒外周血相比，臍帶血更加遠(yuǎn)離母體血液環(huán)境，被母血感染的幾率更低，因此更加適合于診斷胎兒是否在出生前已經(jīng)發(fā)生宮內(nèi)感染［3］。宮內(nèi)感染或產(chǎn)前HBV傳播是新生兒免疫阻斷失敗的重要原因，其機(jī)制如下。

1.1.1 胎盤感染 胎盤是運輸母體營養(yǎng)物質(zhì)到胎兒的重要組織，胎盤血液循環(huán)豐富。因此HBV也可以通過胎盤血液循環(huán)運送到嬰兒血液，造成宮內(nèi)HBV感染［4］。

1.1.2 胎盤漏血 HBV可以通過受損的胎盤組織從母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)并使之感染。自發(fā)流產(chǎn)病史或先兆早產(chǎn)都可能導(dǎo)致胎盤損傷而增加HBV傳播幾率［5］。

1.1.3 羊水穿刺 羊水穿刺技術(shù)是診斷胎兒先天性疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，是優(yōu)生優(yōu)育的必要手段。羊水穿刺過程中可以將母血接種于宮腔，增加HBV母嬰傳播風(fēng)險［6］。

1.1.4 其他機(jī)制 母親外周血單核細(xì)胞可能將HBV攜帶至胎兒體內(nèi)而引起HBV感染［7］。

1.2 產(chǎn)時感染

產(chǎn)時感染是指新生兒在出生過程中造成的HBV感染，包括新生兒吞咽攜帶HBV病毒顆粒的母體血液、陰道分泌物。順產(chǎn)孕婦長時間宮縮反應(yīng)可能導(dǎo)致胎盤絨毛血管破裂，造成HBV感染的母血滲入胎兒體內(nèi)而引發(fā)感染［8］。接生時使用產(chǎn)鉗等器械造成的黏膜破損或皮膚擦傷能夠增加嬰兒HBV感染幾率［9］。

1.3 產(chǎn)后感染

產(chǎn)后感染指嬰兒出生后被母體傳播HBV并造成感染，嚴(yán)格意義來講屬于一種水平傳播方式。研究發(fā)現(xiàn)乳汁中能夠檢測到少量HBV，間接說明了母乳喂養(yǎng)可能造成HBV的母嬰傳播。但一項前瞻性研究［10］發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與人工喂養(yǎng)嬰兒的HBV感染率無明顯差異。

2 HBV感染的母嬰垂直傳播阻斷策略

妊娠晚期使用抗病毒藥物或HBIG降低母體HBV載量，可以明顯減少宮內(nèi)感染，是分娩前預(yù)防母嬰垂直傳播的主要手段［11］。分娩時預(yù)防是指新生兒出生后立即離開母體血液環(huán)境，并徹底清除嬰兒體表的血液和黏液等污染源。嚴(yán)格處理嬰兒臍帶斷口不被母血污染。乙型肝炎疫苗的接種和HBIG主被動聯(lián)合免疫可以明顯降低新生兒產(chǎn)后HBV的感染幾率，是分娩后預(yù)防HBV母嬰垂直傳播的主要手段。在此基礎(chǔ)上，如果能對高危孕產(chǎn)婦孕期的HBV進(jìn)行嚴(yán)格管理，并進(jìn)行科學(xué)的干預(yù)和抗病毒治療，將更大水平地提高母嬰阻斷率，是目前逐漸被推廣的阻斷措施。

2.1 孕期抗病毒治療

乙型肝炎母嬰垂直傳播最高危因素是產(chǎn)婦分娩時的HBV高病毒載量。產(chǎn)前合理抗病毒治療可以快速降低產(chǎn)前HBV拷貝數(shù)，顯著提高新生兒母嬰傳播阻斷成功率［12-14］。拉米夫定、替比夫定和替諾福韋是目前可以用于孕期抗HBV的3種主要藥物。替比夫定是目前中國孕婦進(jìn)行孕期抗病毒治療的主要用藥，其具有用藥安全性高、抗病毒效果強(qiáng)、價格低廉等多種優(yōu)勢。高病毒載量孕婦在孕晚期選用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療可以使血清病毒載量平均降低3~4 log［15-16］。一項臨床研究［17］結(jié)果顯示，在嬰兒接受主被動免疫基礎(chǔ)上，應(yīng)用替比夫定抗病毒治療的產(chǎn)婦母嬰傳播率明顯下降。替比夫定的用藥安全性已經(jīng)在臨床試驗和動物實驗上得到充分證實［18-19］。妊娠期激素水平的變化會導(dǎo)致HBV攜帶孕婦孕期ALT水平下降，HBV DNA水平升高［20］。血清HBV DNA＞2×106~107 IU/ml的孕婦可以加用拉米夫定或替比夫定［21］。替諾福韋在治療慢性乙型肝炎患者8年的隨訪研究顯示，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為98%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為13%。該研究還顯示，替諾福韋第1年到第8年發(fā)生的耐藥率均為0。由此可見替諾福韋在抗HBV方面的可靠性是目前為止最高的，所以其他核苷類藥物單藥耐藥或應(yīng)答不佳的患者可以換用替諾福韋繼續(xù)治療。

2.2 孕期注射HBIG

HBIG含有高效價的抗-HBs，能夠識別并中和HBsAg，清除血液中的游離HBV。孕期應(yīng)用HBIG可以降低母體HBV拷貝數(shù)而降低HBV母嬰傳播幾率［11,22-23］。但是孕期應(yīng)用HBIG阻斷HBV母嬰傳播效果存在一定爭議。一項中國的臨床研究［24］顯示孕期應(yīng)用HBIG對阻斷母嬰傳播并沒有效果，同時嬰兒出生后檢測抗-HBs為陰性。因此，HBIG能否通過胎盤屏障進(jìn)入嬰兒體內(nèi)提供主動免疫還不得而知。同時，過早使用HBIG反而增加了選擇壓力，導(dǎo)致HBV抗原變異，使疫苗有效性下降，增加免疫逃逸［25］。

2.3 乙型肝炎疫苗聯(lián)合高效價HBIG的主被動免疫

乙型肝炎疫苗的普遍注射對控制HBV新發(fā)感染和傳播具有重要意義。我國自1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫項目以來，一般人群的HBsAg攜帶率從9.75%降至7.18％。其中4歲以下嬰幼兒的下降率最明顯，從9.7%降至0.96%［26-27］。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［28］建議對HBsAg陽性母親分娩的新生兒，應(yīng)在出生后第1天、第1個月和第6個月時分別接種3次乙型肝炎疫苗，同時在出生當(dāng)天盡早注射≥100 IU的HBIG。2013年《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）》［29］提出HBIG需要在出生后12 h內(nèi)使用。上述預(yù)防措施對HBsAg陽性、HBeAg陰性孕婦所生新生兒保護(hù)率為98%～100%，對HBsAg陽性、HBeAg陽性孕婦所生新生兒保護(hù)率為85%～95%［30-33］。

3 HBV母嬰垂直傳播阻斷失敗原因及應(yīng)對措施

HBsAg陽性孕婦所生的新生兒，HBeAg可通過胎盤從母體傳遞給嬰兒，一般會在1~2年時間內(nèi)消失。因此單一存在抗-HBe或抗-HBc陽性只表示母體的抗體通過胎盤，而不是代表HBV感染狀態(tài)，因此更加豐富的HBV血清學(xué)標(biāo)志物和更長時間的隨訪監(jiān)測對于判斷母嬰阻斷及免疫接種效果的評價顯得尤為重要［34］。乙型肝炎母嬰免疫阻斷失敗情況幾乎集中于HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生嬰兒［35］。因此，孕產(chǎn)婦的病毒載量高低、新生兒出生后的阻斷時機(jī)和疫苗用量、嬰兒本身的免疫系統(tǒng)功能都將成為HBV母嬰垂直傳播阻斷成功與否的關(guān)鍵因素。

3.1 孕產(chǎn)婦抗病毒藥物的耐藥性問題

耐藥是所有藥物必須要面對的問題，抗HBV藥物也不例外。臨床數(shù)據(jù)顯示，非孕期慢性HBV感染女性患者連續(xù)應(yīng)用拉米夫定治療1年后的耐藥率可達(dá)23.99%，而4年后高達(dá)69.99%。耐藥機(jī)制可能與HBV聚合酶基因YMDD的突變有關(guān)［36］。替比夫定的耐藥風(fēng)險明顯低于拉米夫定，1年內(nèi)的耐藥率為4.99%，1年以上持續(xù)用藥的耐藥率僅為10.00%［37］。研究數(shù)據(jù)證實，對拉米夫定耐藥的患者口服替比夫定或替諾福韋，能夠有效實現(xiàn)HBV感染的母嬰阻斷。

3.2 嬰兒出生后接種疫苗或HBIG的時間和劑量

提高乙型肝炎疫苗劑量可以進(jìn)一步提高HBeAg陽性母親所生嬰兒的HBV阻斷率。Cadranel等［38］臨床研究顯示，30例HBsAg陽性母親所生的新生兒接受20 μg乙型肝炎疫苗免疫后，無1例嬰兒感染HBV。Halliday等［39］研究顯示使用10 μg乙型肝炎疫苗免疫新生兒的HBV阻斷率為93.9%，而應(yīng)用20 μg的母嬰垂直傳播阻斷率提高到96.0%。關(guān)于HBIG和乙型肝炎疫苗的首針注射時間，疾病預(yù)防控制中心和免疫實踐咨詢委員會推薦，HBsAg陽性者所生新生兒乙型肝炎疫苗首針應(yīng)該在出生后12 h內(nèi)注射［40］。若母親為HBsAg和HBeAg雙陽性，HBIG注射的時間越早對其阻斷效果越好［41-42］。2013年《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）》［29］提出HBIG需要在出生后12 h內(nèi)（理論上越早越好）使用。但各個研究中首針注射時間并不統(tǒng)一，一般在出生后3~24 h［43-46］。所以，更大劑量的使用乙型肝炎疫苗或HBIG，并爭取在新生兒出生后更早進(jìn)行免疫，將會顯著提高HBV母嬰垂直傳播的阻斷率。

3.3 HBsAg蛋白變異

HBsAg決定簇被稱為“a決定簇”，“a決定簇”區(qū)的變異可引起HBsAg免疫特征改變，導(dǎo)致抗體和疫苗逃逸［47-48］。因此，應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)手段檢測母體HBsAg“a決定簇”是否變異而采取相應(yīng)的處理措施，將會提高HBV母嬰垂直傳播的阻斷率。

3.4 新生兒免疫系統(tǒng)不成熟因素

新生兒對于一些細(xì)菌或病毒的易感性高于成人被歸咎于免疫系統(tǒng)的不成熟性［49-50］。長期以來的理論認(rèn)為，HBV從母體傳染給嬰兒是在孕期劫持了新生兒的免疫系統(tǒng)，使之處于免疫耐受狀態(tài)并造成感染后的慢性化。HBV母嬰垂直傳播動物模型會造成下一代免疫系統(tǒng)中T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能缺陷，印證了上述理論［51-53］。但是，近年來“訓(xùn)練免疫”理論對前述理論提出了挑戰(zhàn)。研究［54-55］中觀察到HBV陽性的母體所生新生兒更不易發(fā)生感染，會有更強(qiáng)的輔助性T淋巴細(xì)胞1反應(yīng)功能。Hong等［56］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)HBV陽性母體所生新生小鼠的單核細(xì)胞能夠分泌更多的IL-12和IFNα2，而分泌IL-10的水平明顯低下。新生兒免疫系統(tǒng)的狀態(tài)對HBV感染母嬰垂直傳播的阻斷率有一定影響，但是具體因果關(guān)系還需進(jìn)一步的實驗或臨床觀察來證明。

4 結(jié)論

妊娠期間HBV的管理較為復(fù)雜，任何治療策略必須兼顧母親和未出生嬰兒的益處和安全性。對于計劃懷孕的育齡婦女，選擇抗病毒治療方案時需要考慮對胎兒的潛在影響。HBV感染孕婦，特別是HBsAg/HBeAg陽性且病毒載量高的孕婦，必須通過抗病毒治療控制其病毒血癥，以降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險，維持孕婦健康。此外，新生兒出生后的阻斷時機(jī)和疫苗用量、嬰兒本身的免疫系統(tǒng)功能都將成為HBV母嬰垂直傳播阻斷成功與否的關(guān)鍵因素。綜上所述，除了必要的主動、被動免疫預(yù)防之外，建議在懷孕期間和產(chǎn)后6個月經(jīng)常監(jiān)測HBV，以便及時開始抗病毒治療。

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