患者女性，57 歲，1b 型慢性丙型肝炎，于2015 年3 月4 日開始接受干擾素（IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）的抗病毒治療方案：聚乙二醇干擾素α-2b（Peg-IFNα-2b）80μg每周1 次皮下注射，RBV 300mg 每日3 次口服。治療第8 周發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退，開始規(guī)律口服優(yōu)甲樂（左甲狀腺素鈉片，50μg/d）；治療第28 周時復查Hb 106g/L，將RBV減量；治療第32 周時復查Hb 90g/L，停用RBV。治療第34 周時因“發(fā)熱”自服撲熱息痛3 次，1 片/ 次，1 天后復查Hb 94g/L；治療第35 周時因出現(xiàn)頭暈、乏力并逐漸加重入院，復查Hb 61g/L，停用IFN。病程中有惡心，明顯腰痛，尿色加深。

既往史：20 年前有車禍外傷后輸血史。入院查體：BP 110/80mmHg，HR 120 次/ 分，面色晦暗、貧血貌，皮膚、鞏膜輕度黃染，瞼結(jié)膜及甲床蒼白，其余無陽性體征。

輔助檢查：血常規(guī)顯示RBC 1.54×1012/L，Hb 48g/L。肝功能：AST 62.8U/L，TBil71.2μmol/L，DBil 13.8μmol/L，IBil 57.4μmol/L。甲狀腺功能：TSH 27.960μIU/ml，F(xiàn)T32.45pmol/L，TgAb 4000IU/ml，TPOAb 373.5IU/ml?？购丝贵w（ANA）系列抗體：抗線粒體M2 抗體（AMA-M2）±，顆粒性1 ∶ 100 陽性。網(wǎng)織紅細胞百分比10.24%。溶血檢查：血清酸化溶血試驗陰性，血漿游離血紅蛋白測定50.0mg/L，直接抗人球蛋白試驗（IgG）陽性，直接抗人球蛋白試驗（C3d）陽性，間接抗人球蛋白IgG 陽性，間接抗人球蛋白C3d陽性，尿含鐵血黃素陽性。冷凝集實驗1 ∶ 16。尿常規(guī)：尿潛血+，尿蛋白±，白細胞酶活性3+，尿紅細胞計數(shù)34.9 個/μl，尿紅細胞6.3 個/HP，尿白細胞計數(shù)857.8 個/μl，尿白細胞154.4 個/HP，細菌計數(shù)3586 個/μl，細菌645.5 個/HP。尿培養(yǎng)：腸球菌屬1 萬～ 10 萬cfu/ml。

腹部CT：肝臟形態(tài)改變，慢性肝損害。

骨髓涂片：增生性貧血；血片球形紅細胞占15%。

骨髓活檢報告：紅系比例升高。

患者為中年女性，明確診斷為慢性丙型病毒性肝炎，在用Peg-IFNα-2b 聯(lián)合RBV 抗病毒的過程中，出現(xiàn)了貧血和甲狀腺功能減退癥。結(jié)合患者膽紅素升高以間接膽紅素升高為主，Coombs 試驗陽性，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)及百分比均明顯升高，骨髓活檢提示紅系比例升高，并請血液科會診后明確診斷為自身免疫性溶血性貧血（AIHA）。引起AIHA 的原因分析如下：

（1）首先考慮可能是RBV導致的貧血，但是將RBV減量甚至停用后，貧血仍在加劇。由于RBV 引起的溶血性貧血為劑量依賴的可逆性的，考慮RBV 在病程早期的貧血發(fā)生中可能起著重要作用，并可能加劇AIHA，但應該不是引起AIHA 的主導因素。

（2）患者在病程中有尿路感染，但是在經(jīng)過抗炎等治療，感染控制后，溶血仍在加劇，考慮感染所致溶血的可能性不大。

（3）HCV 感染本身可以繼發(fā)AIHA，但是該患者在溶血性貧血逐漸加劇的過程中，HCV RNA 值均在檢測下限，考慮HCV 繼發(fā)AIHA 的可能性不大。

（4）該患者在發(fā)熱初期，自服撲熱息痛，但時間短、劑量小。撲熱息痛可能在AIHA 的發(fā)展過程中起到推動作用，但不是最主要的因素。

（5）各型IFN 均可引起自身免疫反應或使自身免疫現(xiàn)象加重。

Peg-IFNα-2b 治療期間可產(chǎn)生多種自身抗體（如抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗甲狀腺微粒體抗體等）。查閱國外文獻，有兩例相似文獻報道，IFN 誘導的自身免疫性溶血性貧血使用糖皮質(zhì)激素治療后痊愈。并且，該患者在病程中出現(xiàn)了自身免疫性的甲狀腺功能減退癥，考慮Peg-IFNα-2b 導致AIHA 的可能性大。另外，AIHA 與甲狀腺功能減退癥可以同時發(fā)生或相互伴隨發(fā)生，甲狀腺功能減退癥在該患者的AIHA 發(fā)展過程中可能起到推動作用。

該患者因擔心引起丙型肝炎病毒學復制，拒絕應用糖皮質(zhì)激素。給予靜脈注射人免疫球蛋白，未能糾正免疫進展。遂于2015 年11 月23 日于筆者所在醫(yī)院肝膽胰外科行脾切除術(shù)，術(shù)后第3 周，患者血紅蛋白恢復正常（Hb 119g/L）。隨訪1 年中，患者未再復發(fā)溶血。在隨訪期間，患者在口服優(yōu)甲樂替代治療的情況下，甲狀腺功能維持正常。在脾切除術(shù)后3 個月，復查HCV RVA 為400 000IU/ml，開始應用直接抗病毒藥物（DAA）雷迪帕韋聯(lián)合索磷布韋抗病毒治療12 周，獲得持續(xù)病毒學應答（SVR24）。

貧血是IFN 聯(lián)合RBV 抗病毒過程中經(jīng)常出現(xiàn)的并發(fā)癥。RBV 的應用被認為是慢性丙型肝炎治療相關(guān)的絕大多數(shù)溶血性貧血的原因。該病例提示臨床醫(yī)生應注意：

①在沒有自身免疫性疾病或過敏史的患者中，Peg-IFNα-2b 治療也可能誘導發(fā)生AIHA，盡管概率很小，但可能威脅生命。而且考慮到RBV 的不良反應，往往不能及時診斷。僅在停用RBV 后，溶血仍在進展才逐漸被認識到。

②嚴重的貧血或伴隨其他自身免疫性疾病可能是診斷Peg-IFNα-2b 誘導的自身免疫性溶血貧血的早期線索。

③為了早期識別及管理相關(guān)并發(fā)癥，用IFN 治療前及治療過程中定期檢查血象、骨髓象及甲狀腺功能是必要的。

④ DAA 治療是挽救IFN 治療失敗的慢性丙型肝炎患者的有效途徑。

患者女性，57 歲，1b 型慢性丙型肝炎。曾采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林進行抗病毒治療，治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退、溶血性貧血，RBC 低至1.54×1012/L、Hb低至48g/L，確診為橋本甲狀腺炎和自身免疫性溶血性貧血而放棄治療。慢性丙型肝炎可合并臨床或亞臨床自身免疫性的肝外表現(xiàn)，干擾素的應用可誘發(fā)、激發(fā)和加重這些表現(xiàn)；如本病例出現(xiàn)的橋本甲狀腺炎和自身免疫性溶血性貧血即屬該類自身免疫性的表現(xiàn)，且女性患者可能更多見。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林曾是治愈丙型肝炎的“標準”治療；但由于該療法治愈率僅為60% ～ 80%，療程長，尤其是不良反應多見，可誘發(fā)和加重自身免疫性的肝外表現(xiàn)。

DAA是治愈丙型肝炎的一次革命，治愈率高達95% 以上；療程縮短、不良反應減少，尤其適用于失代償肝硬化的丙型肝炎和存在臨床或亞臨床自身免疫性表現(xiàn)的肝外合并癥。本例患者采用雷迪帕韋聯(lián)合索磷布韋成功治愈，橋本甲狀腺炎穩(wěn)定和未再出現(xiàn)溶血性貧血即是DAA 療法的優(yōu)勢體現(xiàn)；且丙型肝炎的治愈對自身免疫性表現(xiàn)的肝外合并癥的有效控制乃至治愈也具有重要的作用。在目前丙型肝炎的治療中，應考慮和優(yōu)先考慮DAA 的治療方案，若需要聯(lián)合聚乙二醇干擾素、利巴韋林，除在基線要注意仔細詢問病史，檢測血常規(guī)、甲狀腺功能及相關(guān)抗體等外，在治療過程中也要注意監(jiān)測。