2018年9月《JAMA Oncology》雜志發(fā)表了韓國學(xué)者Choi等開展的一項回顧性非頭對頭試驗研究（以下簡稱Choi研究），該研究對比了抗HBV一線藥物恩替卡韋（ETV）與替諾福韋酯（TDF）在降低肝細胞癌（HCC）發(fā)生風(fēng)險上的差異，收集韓國國民健康保險（national health insurance system，NHIS）數(shù)據(jù)庫中24 156例以及首爾峨山醫(yī)院2701例慢性乙型肝炎（CHB）患者的數(shù)據(jù)，分析了CHB患者分別接受ETV或TDF治療后發(fā)生HCC的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與ETV治療組相比，TDF治療組患者的HCC發(fā)生風(fēng)險更低。對此，《JAMA Oncology》雜志同步發(fā)表的編輯述評表示，該研究具有一定的臨床意義，但仍存在諸多混雜因素有待進一步研究闡明。CHB患者長期核苷（酸）類藥物（NAs）抗病毒治療的HCC發(fā)生風(fēng)險究竟受到哪些關(guān)鍵因素的影響，本文將以該研究為切入點進行分析和探討。

1  對Choi研究的分析解讀

1.1  基線特征

CHB患者的基線特征，尤其是HCC家族史、HBV載量、肝功能狀態(tài)等對HCC的發(fā)生具有重大影響。如果不同治療組患者的關(guān)鍵基線特征不匹配，則各組患者不具有可比性，最終所得的結(jié)論可信度也相對較低。在Choi研究的全國隊列基線信息中，缺乏HCC家族史、HBV載量、肝功能狀態(tài)等與肝臟疾病進展及HCC發(fā)生密切相關(guān)的數(shù)據(jù)指標(biāo)，這些數(shù)據(jù)的缺失帶來了不確定的混雜因素，可能對研究結(jié)果造成偏倚。Choi等嘗試通過多種統(tǒng)計方法如多因素Cox比例風(fēng)險模型、傾向性評分匹配等對兩個隊列的回顧性數(shù)據(jù)進行校正，以排除基線特征差異對結(jié)果帶來的影響。然而，上述方法僅能校正和匹配已知的因素，無法如同隨機對照試驗，通過隨機化將已知及未知的因素均進行校正和匹配，因此無法完全排除基線不匹配對研究結(jié)果造成的偏倚。

1.2  治療應(yīng)答率

1.2.1   病毒學(xué)應(yīng)答

已有大量研究表明，持續(xù)抗病毒治療可顯著降低CHB患者的HCC發(fā)生風(fēng)險，獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者HCC發(fā)生風(fēng)險明顯低于未獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者。然而，在Choi研究的全國隊列中缺乏兩組患者治療后的病毒學(xué)應(yīng)答數(shù)據(jù)，醫(yī)院隊列中也僅有第1年的病毒學(xué)應(yīng)答數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)顯示，無論是整個醫(yī)院隊列還是傾向性評分匹配后的隊列，兩組的病毒學(xué)應(yīng)答率均存在明顯差異。因此，無法排除該研究中ETV組的病毒學(xué)應(yīng)答率相對較低對HCC發(fā)生風(fēng)險產(chǎn)生的影響。此外，在醫(yī)院隊列中，TDF組患者治療1年時的ALT復(fù)常率均明顯高于ETV組。有研究顯示，治療1年時， ALT水平持續(xù)升高可增加后續(xù)HCC發(fā)生風(fēng)險，特別是基線伴有肝硬化的患者，因此在臨床診療中應(yīng)關(guān)注患者抗病毒治療的ALT復(fù)常情況。據(jù)此推測，該研究中兩組患者不同的ALT復(fù)常率可能影響了HCC發(fā)生風(fēng)險。需要指出的是，對于抗病毒療效和ALT復(fù)常率，其他非頭對頭試驗和薈萃分析顯示ETV和TDF并無顯著性差異。在Choi研究中，TDF治療組病毒學(xué)應(yīng)答率及ALT復(fù)常率更高，可能是由于患者基線數(shù)據(jù)缺失或不匹配而帶來的混雜因素所導(dǎo)致。

1.2.2  免疫學(xué)應(yīng)答

對于該研究現(xiàn)象的發(fā)生機制，Choi等提出可能由于TDF等核苷酸類藥物治療的患者血清中IFNλ3水平更高，而IFNλ3被認(rèn)為對小鼠肝癌具有強烈的抗腫瘤活性。然而，目前尚無充分的人體研究數(shù)據(jù)證實IFNλ3的抗腫瘤活性。更重要的是，Choi研究中并無兩組患者基線及隨訪中IFNλ3等免疫相關(guān)指標(biāo)的檢測結(jié)果，無法判斷兩組患者血清IFNλ3水平是否在分別接受ETV或TDF治療后出現(xiàn)明顯差異，因此這一機制可能無法解釋該研究現(xiàn)象。更值得注意的是，多項研究表明，HCC的發(fā)生發(fā)展與機體的細胞因子表達水平、免疫應(yīng)答狀態(tài)及T淋巴細胞的活化有關(guān)。此外，免疫相關(guān)基因多態(tài)性［信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)4、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原（CTLA）4、白細胞介素12（IL-12）等］也是影響患者HCC發(fā)生風(fēng)險的因素之一。然而，Choi研究并未對兩組患者基線及發(fā)生HCC時的免疫狀態(tài)等因素進行探討和研究，因此無法排除免疫等其他風(fēng)險因素對兩組患者HCC發(fā)生風(fēng)險的影響。

1.3  依從性、耐藥及隨訪時間

有研究表明，當(dāng)CHB患者對抗病毒治療的依從性低于90％時，HCC的發(fā)生風(fēng)險將明顯增加。但是，Choi等并未對兩組患者的依從性進行詳細分析，故無法排除依從性上的差異對結(jié)果的影響。此外，韓國是拉米夫定高覆蓋國家，ETV組較TDF組的高換藥率（12% vs 2%）很可能是耐藥問題所導(dǎo)致的，而耐藥本身也會增加患者HCC的發(fā)生風(fēng)險。該研究中并未具體描述兩組患者的耐藥情況，因此，無法排除該因素對HCC發(fā)生風(fēng)險造成的影響。更值得注意的是，HCC等臨床結(jié)局事件的發(fā)生具有時間累積效應(yīng)，隨訪時間延長勢必會增加累積發(fā)生率。在Choi研究中，由于TDF獲批時間較晚，使得無論是全國隊列（51個月 vs 36個月）還是醫(yī)院隊列（48個月 vs 32個月），ETV組的隨訪時間均明顯長于TDF組，這可能加大了兩組整體組間差異，增加了假陽性結(jié)果的發(fā)生風(fēng)險。

2  ETV與TDF治療CHB既往研究回顧

臺灣地區(qū)開展了一項回顧性隊列研究，納入419例未接受過NAs治療的高HBV DNA載量 （＞6 log10 IU/ml）患者，其中313例接受ETV治療，106例接受TDF治療，研究比較了2種藥物的長期（3年）療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高HBV DNA載量、NAs初治的患者中，ETV組和TDF組患者的病毒學(xué)應(yīng)答和HCC的發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)。我國開展的一項系統(tǒng)性綜述和Meta分析中，納入了20篇文獻進行定量分析證實，ETV和TDF對CHB患者的長期療效無明顯差異。

Choi等提出其研究結(jié)果可能是由于ETV的致癌性所致。對此，目前尚無人體研究表明ETV是致癌因素。相反，全球樣本量最大、隨訪時間最長的前瞻性、隨機、開放、觀察性REALM研究（080研究）已證實，在長達10年的治療中，ETV治療組與非ETV治療組患者總體惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)。這一研究結(jié)果充分證實，ETV與其他標(biāo)準(zhǔn)NAs相較無明確的致癌性。

3  小結(jié)

目前，ETV和TDF在CHB的抗病毒治療中均表現(xiàn)出良好的療效和安全性，被各大指南推薦為一線藥物。Choi研究采用回顧性數(shù)據(jù)進行非頭對頭試驗，比較ETV與TDF對CHB患者的長期臨床結(jié)局——HCC發(fā)生風(fēng)險的影響，提出了新的學(xué)術(shù)議題和研究思路，但鑒于該研究存在局限性，未來仍需開展更多前瞻性臨床研究以獲得更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，對于CHB患者的用藥方案，仍應(yīng)結(jié)合患者綜合情況，遵從現(xiàn)有指南選擇更為安全有效且適合的藥物。

此外，值得注意的是，從Choi研究中也發(fā)現(xiàn)，無論使用ETV還是TDF，雖然能夠有效抑制病毒復(fù)制，但仍然有部分患者進展為HCC。因此，從患者的長期臨床結(jié)局看，仍然需要更多研究來探索接受NAs抗病毒治療的CHB患者發(fā)生HCC的影響因素，從而進一步提高患者的臨床獲益。