1  肝衰竭合并真菌感染的高危因素

1.1  抗菌藥物及激素的使用

肝衰竭患者免疫力嚴重受損，往往合并各種感染，在真菌感染前，大多數(shù)患者已發(fā)生細菌感染，其中，大腸埃希菌和克雷伯菌是最常見的，多種細菌的混合感染及重復感染亦較常見，臨床上常用三代頭孢菌素，喹諾酮類和碳青霉烯類抗生素進行抗感染治療。另外，臨床上不合理使用抗生素情況也比較多，許多患者應用抗生素起點高、劑量大、療程長，治療中存在不必要的聯(lián)合用藥和不依據(jù)藥敏結果盲目用藥的情況，在增加真菌感染風險的同時抗生素本身也會對肝臟造成損傷?？股卦跉缂毦耐瑫r還可殺滅和抑制正常菌群，尤其是腸道正常菌群，導致腸道菌群失調，益生菌減少，致病菌增多，機體抵抗力進一步下降，導致腸道真菌的過量生長。腸道細菌和真菌的增殖會增加肝臟損傷并形成惡性循環(huán)。有研究顯示，益生菌在某種程度上可以減少危重患者侵襲性真菌感染（IFI）的發(fā)生率，而且腸道微生態(tài)治療必須作為肝衰竭患者綜合治療不可或缺的一部分。大量真菌可以通過腸壁侵襲至腹腔，引起真菌性腹膜炎并進一步擴散，且自發(fā)性真菌性腹膜炎比自發(fā)性細菌性腹膜炎預后更差，其病死率比自發(fā)性細菌性腹膜炎更高。研究表明，使用廣譜抗生素會導致腸道菌群紊亂，念珠菌成為主要菌群，它可以易位至體內的組織和器官，成為IFI的重要來源。此外，為了減輕肝細胞的炎癥反應，促進黃疸的消退，臨床上常加用糖皮質激素，在輸血制品、補充白蛋白及人工肝血漿置換過程中，為了預防過敏反應常用小劑量的激素。有研究報道，激素的大量長期使用是引起感染的重要危險因素，且高劑量、長療程使用激素與發(fā)生IFI風險呈正相關。激素可顯著抑制細胞免疫和體液免疫，使機體免疫力大大降低，還可導致白細胞吞噬能力下降，菌群失衡，易于感染真菌。有研究顯示，ACLF患者在應用激素治療過程中，侵襲性曲霉菌的發(fā)生率會增加，同時也可發(fā)生念珠菌血癥和巨細胞病毒感染?？股睾图に氐氖褂脮r間及劑量與發(fā)生真菌感染密切相關，這兩者都可以引起微生態(tài)紊亂、真菌大量繁殖。

1.2  侵入性操作

肝衰竭患者由于病情危重，治療中常需要實施一些侵入性操作，如深靜脈置管、經外周靜脈置入中心靜脈導管置管、腹腔穿刺、胸腔穿刺、留置導尿、人工肝等。這些侵入性操作會大大增加醫(yī)院內感染的風險，一方面侵入性操作能直接破壞機體的防御屏障，為真菌的入侵提供了通道；另一方面皮膚表面或環(huán)境中的真菌會隨之進入體內，增加真菌感染的機會。另外，由于醫(yī)護人員的不熟練操作和無菌觀念不強等原因，進一步加大了感染的風險。多項研究顯示，進行侵入性操作是肝衰竭患者發(fā)生真菌感染的高危因素。因此，在臨床工作中要嚴格執(zhí)行無菌性操作，規(guī)范各種侵入性操作的規(guī)程，以減少醫(yī)院內真菌感染的發(fā)生。

1.3  白細胞減少及MELD評分升高

晚期肝病患者，肝功能嚴重受損，導致其合成補體、抗體、趨化因子等能力降低，同時合并細胞及體液免疫損傷，容易發(fā)生各種細菌、真菌感染。白細胞作為機體最重要的免疫細胞，能有效抵抗細菌感染，肝衰竭患者由于免疫嚴重受損，白細胞減少極為常見，常預示容易發(fā)生感染。研究表明，肝衰竭合并真菌感染的危險因素有多種抗生素聯(lián)合使用、白細胞減少和侵入性操作等。MELD評分采用總膽紅素、凝血酶原時間和血清肌酐以及肝病原發(fā)病因進行評分，常用于終末期肝病患者病情嚴重程度和預后的評價，評分越高表示肝衰竭越嚴重，短期內死亡的風險越大。陳妍雯等研究顯示，MELD評分升高是肝衰竭患者真菌感染的危險因素，更高的MELD評分與真菌或細菌的感染顯著相關，并提示預后不良。

1.4  其他因素

有研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病是重型肝炎患者發(fā)生院內感染的高危因素；較高的HBV DNA載量是ACLF繼發(fā)IFI的獨立危險因素；失代償性肝病患者發(fā)生隱球菌性腦膜炎和隱球菌血癥的風險增加了24倍。

2  肝衰竭合并真菌感染的臨床特點及診斷方法

2.1  臨床特點

肝衰竭繼發(fā)IFI以肺部感染最多見，其次為消化道、泌尿道、血液及腹腔。引起IFI的病原體可分為兩類：真性致病菌和條件致病菌。真性致病菌比較少，主要包括組織胞漿菌與球孢子菌，它們可以侵入正常宿主或者免疫低下的患者引起疾病，其中在免疫力嚴重受損的患者中感染真性致病菌通常是致命的。條件致病菌主要有念珠菌和曲霉菌。IFI中最常見的病原體主要是念珠菌，其中白念珠菌占50%以上，近年來非白念珠菌也成為IFI的致病原因。肝衰竭的患者感染真菌主要菌屬為假絲酵母菌屬、曲霉菌屬，感染前3位的分別為白色假絲酵母菌、曲霉菌、光滑假絲酵母菌。肺部真菌感染常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、痰液黏稠、氣促，嚴重者可能有呼吸困難、精神癥狀等，特別是曲霉菌性肺炎，呼吸困難呈進行性加重；口腔感染可出現(xiàn)口腔黏膜白斑；消化道感染常表現(xiàn)為頑固性腹瀉且大便可呈泡沫樣、豆渣樣或黏液樣便；泌尿道感染癥狀不是很明顯，可有尿頻、尿急、尿痛的癥狀，還可伴有尿道瘙癢，主要表現(xiàn)為患者尿檢培養(yǎng)結果為陽性；血液感染的患者，常表現(xiàn)為感染后1~2 d高熱不退，黃疸加重、皮膚見瘀點瘀斑等；腹腔感染中表現(xiàn)為腹痛、腹脹，腹部柔韌感明顯，但腹膜刺激征不典型。由上可知，發(fā)生真菌感染的臨床表現(xiàn)特異性差，容易被原發(fā)癥狀所掩蓋，且常伴有細菌感染，導致真菌檢出率低，早期臨床診斷和治療難度大，容易誤診和漏診。

2.2  診斷方法

侵襲性真菌感染目前采用分層診斷體系分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別，主要由危險(宿主)因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學4部分組成，組織病理學仍是IFI診斷的金標準。肝衰竭合并真菌感染的患者由于臨床上缺乏特異性表現(xiàn)，目前還沒有快速、準確診斷真菌感染的有效方法，當臨床上出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應高度懷疑IFI的可能性：（1）無法明確病因的長期發(fā)熱，特別是應用廣譜抗生素治療48~72 h無效或體溫控制后復升；（2）外周血白細胞升高，使用廣譜抗生素無法控制；（3）影像學上肺部CT出現(xiàn)光暈征、新月形空氣征、實變區(qū)域內出現(xiàn)空腔等典型真菌感染表現(xiàn)；（4）合并腹水時經積極對癥治療，腹水再次增加或出現(xiàn)肝性腦病等情況；（5）患者血清及無菌體液中G試驗、GM試驗結果持續(xù)陽性且檢測數(shù)值持續(xù)升高。對于此類患者應進一步送檢真菌相關檢查，尋找真菌感染的病原學依據(jù)。

3  肝衰竭合并真菌感染預后的影響因素

3.1  宿主因素

肝衰竭時肝細胞持續(xù)損傷導致異常宿主免疫反應、全身炎癥反應和感染，肝衰竭患者因肝細胞大量壞死，肝內單核-巨噬細胞系統(tǒng)受損，導致巨噬細胞及白細胞黏附功能降低，肝臟解毒功能下降會使腸道細菌通過門靜脈系統(tǒng)易位引起全身感染。肝臟網狀內皮系統(tǒng)對循環(huán)中病原菌、內毒素等有害物質清除能力降低甚至喪失，一旦發(fā)生真菌感染后其預后較差，患者病死率增加。慢性肝衰竭患者病情較重、病程較長，其發(fā)生醫(yī)院內感染的死亡風險明顯高于亞急性肝衰竭。郭愛斌等研究顯示，高齡、合并糖尿病、合并真菌感染是導致肝衰竭患者死亡的高危因素。影響肝衰竭合并真菌感染患者預后的宿主因素主要有并發(fā)癥數(shù)量、Child-Pugh分級等，肝衰竭患者由于肝功能嚴重受損，會出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，如胸腹水、自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病等，進一步影響機體的免疫功能，導致免疫力嚴重下降，容易并發(fā)細菌和真菌的感染，病死率增加。因此，肝衰竭合并真菌感染患者的并發(fā)癥數(shù)量越多及Child-Pugh評分越高的患者預后越差。

3.2  真菌感染

種類不同的真菌種類對患者的預后影響不同，有的真菌侵襲力比較強，如曲霉菌，容易侵犯到深部組織器官，造成多器官功能衰竭。據(jù)相關文獻報道，感染假絲酵母菌的患者病死率約為30%~40%，而感染曲霉菌患者病死率高達50%~100%。林芳等研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性曲霉菌對肝衰竭病情影響最顯著，預后最差，其次是侵襲性念珠菌感染，淺部真菌感染影響最小。陸暉等研究也發(fā)現(xiàn)侵襲性毛霉菌感染對肝衰竭患者病情惡化的影響最大，酵母菌感染（白色假絲酵母菌為主）對病情影響最小。

3.3  抗真菌療效

目前，肝衰竭的預后評估系統(tǒng)主要包括Child-Pugh評分、MELD評分及在其基礎上改進的各種評分系統(tǒng)。最近，我國學者應用促甲狀腺激素等指標建立了HBV-ACLF新型預后模型HINT，HINT評分與其他評分相比更加簡便，用于預測患者30 d病死率的性能更高，連續(xù)檢測促甲狀腺激素水平，有助于預測HBV-ACLF患者的臨床病程。有文獻報道，MELD-Na評分對HBV-ACLF的短期預后具有一定的預測價值。有研究顯示，ACLF的嚴重程度及器官衰竭的發(fā)生，與Kupffer細胞產生的可溶性抗原CD63、甘露糖受體密切相關，并且能更準確的預測ACLF患者的28、90、180 d的病死率。Fischer等研究還發(fā)現(xiàn)IL-10和IL-17升高與ACLF患者的90 d病死率相關。在肝衰竭患者中，感染是治療上要面臨的主要挑戰(zhàn)，合并真菌感染后的預后更差，目前臨床上常用的抗真菌藥為多烯類、三唑類和棘白菌素類，抗真菌的療效與這類患者的預后密切相關。一旦臨床上考慮有真菌感染，抗真菌藥物應該盡早加以使用。終末期肝病合并真菌感染的患者應用卡泊芬凈治療的療效明顯、安全性較好。對于ACLF合并侵襲性肺曲霉菌病患者，唑類抗真菌藥可延長生存時間，且常規(guī)劑量的伏立康唑對肝臟沒有明顯副作用。有研究表明，抗真菌的療效與是否合并肝性腦病和抗真菌藥物的使用時間是否＞14 d密切相關。

4  小結

臨床醫(yī)師應該熟練掌握肝衰竭合并真菌感染的臨床特點，同時了解肝衰竭并發(fā)真菌感染的危險因素，做到提前發(fā)現(xiàn)，及時治療，對存在高危因素的患者應加強監(jiān)測。另外，對于已經感染真菌的肝衰竭患者要了解影響其預后的危險因素，針對具體情況積極有效救治，盡可能降低其病死率和提高生存質量。目前國內外學者對肝衰竭合并細菌感染相關研究較多，但對合并真菌感染研究報道較少；對肝衰竭合并真菌感染的危險因素研究的較多，但對于預后方面的研究報道比較少，所以，影響肝衰竭合并真菌感染預后相關因素還值得進一步研究，來更好的指導臨床醫(yī)生采取有效措施降低其病死率。