1  病例資料

患兒男性，5歲，主訴“體檢發(fā)現(xiàn)丙型肝炎抗體陽性2年”于2017年8月23日入本院。

患兒2年前體檢發(fā)現(xiàn)抗-HCV陽性，當時無納差、乏力、腹脹、惡心等不適，未治療，定期每6個月于本院門診復查。

2017年8月10日于本院門診隨診檢查肝功能：ALT37 U/L,AST47 U/L，HCV RNA：2 954 969 IU/ml（采用實時熒光定量PCR，Abbott m2000全自動核酸檢測儀，雅培原裝試劑，檢測下限為12 IU/ml），門診以“慢性丙型肝炎”為診斷收入本院感染科。

患兒既往體健，無高血壓，無冠心病，無血脂異常，無腦血管疾病，無HIV、HBV感染病史，否認“結核、瘧疾”病史。預防接種隨社會進行，無手術史，無外傷史，無輸血史，無獻血史，無食物、藥物過敏史。父親體健，母親患有“慢性丙型肝炎”。

體格檢查：

身高113 cm，體質量22 kg，BMI 17.2 kg/m2，發(fā)育正常，全身皮膚黏膜無黃染，心肺聽診未聞及特殊異常，腹軟、無壓痛，肝脾肋下未觸及腫大，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

入院相關檢查：

ALT 26 U/L、AST 35 U/L、Alb 41.8 g/L、TBil 6.9 μmol/L、ALP 236 U/L、BUN 3.69 mmol/L、Cr 29 μmol/L；血常規(guī)：WBC 6.18×109/L、RBC 4.8×1012/L、Hb 111 g/L、PLT 393×109/L，余檢查包括甲狀腺功能三項、HBsAg、非嗜肝病毒、甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、自身免疫性肝炎抗體、免疫球蛋白+補體、凝血功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)、胸片、心電圖等均未見特殊異常。查HCV基因分型為1b型［采用測序法/實時PCR（ABI 3730）］，NS5A耐藥基因相關變異位點未發(fā)現(xiàn)耐藥突變［HCV NS5A耐藥突變檢測采用一代測序法sanger測序（ABI 3730）］。

與患者家屬反復溝通，建議行干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，患兒家屬要求應用直接抗病毒藥物（DAA）治療，因當時僅施貴寶公司的達拉他韋（daclatasvir，DCV，百立澤）聯(lián)合阿舒瑞韋（asunaprevir，ASV，速維普）獲批上市用于HCV GT1b患者，與患者家屬反復溝通后，簽署知情同意書，于2017年9月7日予以DCV（30 mg/d）+ASV（50 mg/次，2次/d）聯(lián)合抗病毒治療，療程24周，于2018年2月22日完成治療周期停藥，隨訪20周，HCV RNA持續(xù)陰性不可測。治療期間患者無發(fā)熱、腹痛、皮疹等不良反應及副作用。治療及隨訪期間檢測血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶等均未見異常。治療周期HCV RNA變化情況見圖1。

2  討論   

慢性丙型肝炎(CHC)在全球范圍內廣泛流行，來自2015年WHO最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示， 2015年，全球共有7100萬HCV感染者，全球流行率約1%。共有13.4萬人因病毒性肝炎死亡，其中30%為HCV。丙型肝炎給全球帶來了沉重的疾病負擔。由于丙型肝炎的人群易感性，且沒有疫苗可以預防，兒童患者是需要關注的重點，來自2014年的一篇關于全球HCV流行情況的文獻顯示全球HCV抗體陽性的兒童約1100萬，其中600萬HCV血癥的兒童，約占成人的1/10。嬰幼兒感染HCV后自發(fā)清除率約為25%~40%。年齡越大自發(fā)清除率越低，大部分感染HCV（54%~86%）的患兒將進展為CHC。兒童CHC患者肝損傷較為緩慢，其損傷程度與感染時年齡及感染病程相關。兒童HCV感染者的治療目標及終點與成人一致，目的是清除HCV感染，獲得持續(xù)病毒學應答（SVR）。指南推薦所有初治或經(jīng)治的CHC患兒考慮抗病毒治療并在用藥前評估肝纖維化及相關合并癥。

2017年以前干擾素聯(lián)合利巴韋林(PR)方案推薦應用3歲以上兒童丙型肝炎的抗病毒治療，但由于藥物不良反應及合并癥的存在，有較大一部分患兒無法耐受或拒絕接受PR方案。2017年以后基于DAA的部分臨床數(shù)據(jù)發(fā)表，Balistreri等進行的2期臨床研究納入100例12~17歲的基因1型CHC患者，接受來迪派韋/索磷布韋固定復方制劑（90 mg/400 mg，1次/d）治療12周，SVR12為98%（98/100），該研究中，不管患者基線是否存在NS5A、NS5B耐藥相關突變株，都不影響其最終的療效，存在基線耐藥相關突變株的10例患者均獲得了SVR12。Wirth等進行的2期臨床研究，共納入52例12~17歲的基因2/3型CHC患者，接受索磷布韋（400 mg/d）+基于體質量的利巴韋林抗病毒治療，基因2型治療12周，SVR12率高達100%；基因3型治療24周，SVR12率高達97%。2017年4月歐洲藥品管理局以及美國食品藥品管理局（FDA）批準索磷布韋、索磷布韋/來迪派韋復發(fā)制劑用于兒童CHC的治療，這2種方案為FDA首次批準用于兒童丙型肝炎患者治療的DAAs，可覆蓋全部6種基因型患者的治療。2017年美國肝病研究學會/美國感染病學會指南推薦對于年齡＞12 歲，體質量＞35 kg的兒童青少年CHC患者，不管肝臟狀態(tài)如何，優(yōu)先選用無干擾素的方案?；?,4型采用單片復方制劑來迪派韋（90 mg）/索磷布韋（400 mg），1次/d，治療12周，合并代償期肝硬化的兒童CHC患者，延長至24周；基因2型，采用索磷布韋（400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林(15 mg/kg），2次/d，治療12周，基因3型，延長至24周；干擾素方案不再推薦用于青少年CHC患者。

然而全球范圍內尚無指南及共識意見評估DAA對12歲以下兒童的療效及安全性評價，但有多項研究正在進行中。針對不同的基因型，有不同的治療方案可選擇，預計在2018-2020年會有部分研究數(shù)據(jù)陸續(xù)統(tǒng)計發(fā)表。其Murray 等研究應用雷迪帕韋(45 mg/d) /索磷布韋(200 mg/d)±利巴韋林(15 mg·kg-1·d-1 )治療90例6~11歲兒童12周或24周，結果顯示患兒SVR24率達99%，且藥代動力學與成人相似，未見嚴重不良反應，證實了索磷布韋及雷迪帕韋治療6~11歲兒童的療效及安全性。但對于兒童患者尤其是12歲以下乃至6歲以下患者更多DAA治療的方案選擇和安全性仍需要進一步臨床研究及數(shù)據(jù)的探討和嘗試。

DCV和ASV是百時美施貴寶公司研發(fā)的DAAs，也是我國國家藥品食品監(jiān)督管理局批準的首個治療CHC的DAAs組合。DCV是一種選擇性HCV非結構蛋白5A復制復合體抑制劑，對多個HCV基因型/亞型具有高度特異性，對宿主細胞的毒性較低。ASV是選擇性HCV非結構蛋白3蛋白酶抑制劑。DCV和ASV聯(lián)合用于治療成人基因1b型CHC（非肝硬化或代償期肝硬化）。該治療方案2014年7月份首次在日本獲批，隨后在亞洲其他一些國家和地區(qū)陸續(xù)獲批，該方案在我國進行的3期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，DCV（60 mg/d）+ASV（100 mg/次，2次/d）治療24周，SVR24率91%~99%，總體患者SVR率為91%，基線無NS5A耐藥突變株的患者，SVR率達到99%，且安全性和耐受性良好。

本例患兒小于6歲，因家屬治療意愿和方案選擇要求強烈，予以說明書適應證外的DCV+ASV抗病毒治療，藥物療效顯著?；純褐委?周以取得病毒學陰轉，在全部療程中患者持續(xù)HCV RNA不可測。治療期間患兒一般狀況良好，無黃疸、乏力、發(fā)熱、腹痛等不適，且治療與隨訪期間患兒血常規(guī)、血生化檢測均無異常，提示該患兒應用DAA治療取得SVR 且安全性良好。這樣的1例病例為后續(xù)兒童DAA應用臨床研究的開展提供新的思考和嘗試?？傊瑑和透窝谆颊呷允强共《局委煹闹攸c關注對象，隨著藥物的發(fā)展，期待有更多療法可應用于兒童患者，包括無利巴韋林的全口服DAA、全基因型覆蓋、更短療程等。但這需要更多的臨床研究及更長時間的隨訪來提供更多的證據(jù)補充。