目前，自身免疫性膽管損傷分為3種類型：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）。每一種疾病的組織學改變具有相對特異性，且通常在病變早期容易觀察到，疾病的最終診斷往往需要結合相應的血清學或放射學資料。該類疾病與其他類型的慢性膽管疾病一樣，一般都經歷4個發(fā)展階段：第1階段僅限于匯管區(qū)發(fā)生膽管炎和管腔擴張；第2階段的特征為不規(guī)則的匯管區(qū)周纖維化和界面炎；第3階段為存在匯管區(qū)-匯管區(qū)間橋接性壞死；第4階段為橋接纖維化和再生結節(jié)形成而肝硬化。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）

PBC是一種累及肝內小膽管的自身免疫性病變。典型病例多見于伴有ALP水平升高的中年婦女（女/男比為9~10∶1）。90%~95%的PBC患者中存在診斷意義的抗線粒體抗體（AMA）。AMA可分為M1~9共9個亞型，其中M2為PBC特異性抗體。臨床中，M2滴度大于1∶40可基本診斷PBC，與活組織檢查表現(xiàn)符合率達97%。除AMA以外，超過50%的PBC患者存在特異性抗核抗體（ANA）陽性。ANA包括核膜型和斑點型，分別為核心蛋白GP210（抗GP210）、核體蛋白SP100抗體（抗SP100）和核心蛋白P62抗體。

穿刺活組織檢查的目的通常用于病變分期，排除重疊其他自身免疫性病變或其他情況（如脂肪變性）或診斷AMA陰性PBC。AMA陰性PBC是其變體，包括5%~10%的患者，該變體除AMA陰性外，其臨床、血清學和組織學特征與典型病例相同。這類患者大多ANA和（或）抗平滑肌抗體陽性。

根據(jù)肝活組織檢查改變，將PBC分為4期，即非化膿性膽管炎期、細膽管增生期、纖維化期和肝硬化期。PBC鏡下的典型改變常發(fā)生在疾病早期，包括旺熾性膽管炎、膽管破壞性圍膽管性肉芽腫性炎及淋巴濾泡形成（圖1~3）。

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）

PSC是以膽管非特異性炎癥纖維化為特點的慢性進行性疾病，表現(xiàn)為膽管不規(guī)則的狹窄和擴張，甚至纖維化閉鎖（圖4~5）。肝外和肝內各級膽管均可受累或單獨受累。肝內小膽管單獨受累時稱為小膽管原發(fā)性硬化性膽管炎，有時還可累及胰腺和膽囊等部位。

PSC以年輕男性最常見（男/女比為2∶1），高峰發(fā)病期在40歲，75%以上的病例與炎癥性腸病有很強的相關性。PSC患者通常有膽汁淤積及炎癥性腸病史，活組織檢查的目的是病變分期、排除重疊綜合征或疊加病變、診斷小膽管PSC。該病確診依賴于影像學檢查，由于磁共振胰膽管造影術的并發(fā)癥較少而優(yōu)于內鏡逆行胰膽管造影術。

IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）

IgG4-SC是指IgG4相關疾病累及膽道，導致膽管壁彌漫性增厚、狹窄形成或炎性假瘤。80%的IgG4-SC病例發(fā)生于50歲以上老年男性。2%的IgG4-SC患者的病變局限于膽管，但絕大多數(shù)病例均伴有自身免疫性胰腺炎（AIP）。IgG4-SC與AIP的良好相關性為其與其他病變（如PSC）的鑒別提供了有力證據(jù)。血清IgG4水平較正常升高2倍以上對大多數(shù)患者是非常特異的診斷指標。需要強調的是，其他病變也可能會伴有IgG4水平升高，主要包括PSC和膽管癌。該類患者的診斷可使用HISORt標準（組織學、影像學、血清IgG4、其他臟器受累和類固醇治療反應）。IgG4-SC的特點是含大量IgG4+漿細胞的致密慢性炎細胞浸潤（圖6）。大膽管內病變與炎癥相伴隨的還有獨特的席紋狀纖維化和靜脈破壞（閉塞性靜脈炎），免疫標記（圖7）顯示為大膽管活組織檢查標本鏡下每高倍視野超過10個IgG4+細胞和手術切除標本內每高倍視野超過50個IgG4+細胞。

PFIC是一組肝源性常染色體隱性遺傳病，通常發(fā)生于嬰兒期或兒童期。目前，依據(jù)膽汁酸在形成和轉運過程中不同的基因突變類型分為3型：ATP8B1突變所致的FIC1缺乏、ABCB11突變所致的BSEP缺乏及ABCB4突變所致的MDR3缺乏。

FIC1 缺乏癥

PFIC1又稱Byler病。由編碼FIC1蛋白的ATP8B1基因突變引起，該蛋白在良性復發(fā)性肝內膽汁淤積癥（benign recurrent in-trahepatic cholestasis,BRIC）中也有輕微缺陷。由于兩者具有相同的突變，均被稱為FIC1缺乏癥。引起PFIC1的突變區(qū)域發(fā)生在編碼FIC1蛋白高度保守區(qū)段的功能區(qū)，可使FIC1蛋白完全失活，喪失其全部功能；而引起B(yǎng)RIC的突變區(qū)域發(fā)生在相對非保守區(qū)段，僅導致FIC1部分失活，尚可保留部分功能。因此，兩者在臨床上的一系列表現(xiàn)各異，BRIC臨床預后良好，而PFIC1多見于兒童，易導致肝硬變。

PFIC1的原型是Byler病，其特點是從1歲開始出現(xiàn)持續(xù)性膽汁淤積、瘙癢和黃疸（表1）。其肝臟病理學首先由Clayton等在1969年做了詳細描述，報道中名為Byler的7個Amish后裔罹患致死性家族性肝內淤膽。盡管患者嚴重淤膽，但血清GGT活性和膽固醇濃度正常，血清膽汁酸水平則顯著升高。2例年齡為6、9個月的兒童肝活組織檢查顯示，毛細膽管內淤膽而肝小葉結構保留完整，局部肝板呈“菊星團樣”排列，可見膽汁淤積所致的肝細胞球囊擴張及灶性巨細胞轉化（圖8~9），有些病例可見小肝細胞。1972年，Linarelli等將電鏡下觀察到的特定的粗顆粒狀膽汁引入術語叫“Byler膽汁”，但檢查僅限于新鮮標本，石蠟包埋組織無法看到。目前，尚無可以檢測FIC1的缺失/變化的免疫組化標記商用抗體，已商用的膽鹽輸出泵（bile salt export pump,BSEP)和膽鹽載體磷脂輸出泵（multidrug resistance p-plycoprotein,MDR3)免疫染色表明，這些抗原沿肝小管膜陽性分布。PFIC1患者早期活組織檢查有時可見膽管缺乏，一般無纖維化。與BSEP缺乏癥相比，F(xiàn)IC1缺乏癥進展?？傮w上是緩慢的，但不同患者進展到肝硬化的時限不一。既往有文獻報道在2、3歲患者中發(fā)現(xiàn)微小結節(jié)性肝硬變。

進展迅速的FIC1缺乏癥的外科治療包括部分膽汁外排引流術（prtil externl biliry diversion,PEBD）與肝移植。有報道肝移植的FIC1患者術后出現(xiàn)脂肪性肝炎。在報告的病例中脂肪變性在移植后3個月被觀察到，通常緩慢進展為脂肪性肝炎，一些患者（大多是伴慢性難治性腹瀉者）發(fā)展到肝硬化。對脂肪肝的發(fā)病機制尚沒有確切的解釋，可能與營養(yǎng)不良或腸道不能重新吸收新恢復的膽汁酸流有關。FIC1缺乏癥與BSEP和MDR3缺乏癥的病理學表現(xiàn)對照見表1。

FIC1是一種全身性疾病，除肝臟外的其他器官也可受累，特別是胰腺和肺。目前尚無FIC1患者肝外組織病理學改變的詳細報道。有學者推測肝外器官的病理學改變可能與同時發(fā)生的ATP8B1突變引起的囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)器的下調有關。如上所述，胰腺和肺內的病理學改變應與囊性纖維化相類似。肝移植后不能解決該病的肝外表現(xiàn)，患者仍存在持續(xù)性腹瀉和脂肪吸收不良。

BSEP缺乏癥

BSEP是染色體2q24-31上的ABCB11基因編碼的跨微管膜膽鹽轉運子?；颊哂羞M行性膽汁淤積和低血清GGT。BSEP較FIC1更選擇性表達于肝細胞，其他部位未見陽性表達。BSEP缺乏癥通常存在于新生兒膽汁淤積性黃疸的患者（表2）。瘙癢是該病的主要臨床特征。與PFIC1患者相似，血清GGT水平較低或正常。血清膽固醇水平通常是正常的。與PFIC1嬰兒相比，血清轉氨酶水平升高5×ULN。BSEP缺乏癥通常迅速進展到肝硬化，而PEBD可改善肝臟疾病和癥狀，但患者最終需實施肝移植。

應用免疫組化標記BSEP缺乏癥患者，大多數(shù)情況可以得到明確的病理診斷。Strautnieks等報道具有蛋白截短突變的微管型BSEP患者免疫組化標記陰性。其他突變，如單拷貝E297G和D482G，BSEP表達從缺失到異常表達，再到正常出現(xiàn)。當免疫標記BSEP陰性時，只要在正確的臨床信息和恰當?shù)膶φ眨ㄍǔＪ褂肕RD3/CD10/CD13）下進行，陰性結果仍具診斷價值。但BSEP陽性表達不排除功能性BSEP缺乏癥。一些學者主張將免疫組化染色用于低GGT水平PFIC患者的篩選試驗，使用該結果來決定初始基因型分析：BSEP表達缺失者需檢測ABCB11基因，陽性者檢測ATP8B1。其他應用于BSEP患者的免疫組化標記未發(fā)現(xiàn)具有診斷特異性：GGT表達可能降低，細胞角蛋白（CK）7或CK19可證明膽管丟失。肝細胞異常表達CK7見于各種膽汁淤積性疾病，尤其是伴有膽管缺失者。然而，小葉間膽管缺如的BSEP缺乏癥患者匯管區(qū)周肝細胞CK7異常表達相較于其他兒童膽汁淤積性疾病更為嚴重。

肝細胞癌是公認的BSEP缺乏癥的并發(fā)癥，有報道11例BSEP缺乏癥患者中7例在2歲前被診斷出肝細胞癌。ABCB11基因獨特的蛋白截短突變可能增加了致癌風險。2例膽管癌兒童患者、1例胰腺癌女性患者并發(fā)BSEP缺乏癥已被報道。BSEP 缺乏癥的外科治療主要包括PEBD和肝移植。Arnell等報道了BSEP缺乏癥患者PEBD后的肝臟病理學表現(xiàn)。這些患者中的大多數(shù)在實施分流手術時已發(fā)生橋接纖維化，術后平均隨訪14個月的肝活組織檢查未見纖維化進展。近來報道1例同種異體肝移植后復發(fā)的兒童BSEP缺乏癥患者發(fā)生了3個純合錯義BSEP基因突變，該患者在第1次移植后因表達野生型BSEP和抗原呈遞細胞表達BSEP而致連續(xù)的2次移植后復發(fā)。肝組織學檢查顯示肝纖維化、肝多核細胞形成和嚴重膽汁淤積。該病移植后復發(fā)的機制可能與抗野生型BSEP自身抗體的形成有關。近期也有多例關于肝移植術后復發(fā)BSEP缺乏癥的報道。

2.3多藥耐藥3缺乏癥PFIC3患者存在不同程度黃疸、肝腫大和無膽汁便，年齡在1個月~20歲以上（平均年齡3.5歲）。MDR3缺乏可引起6種肝臟疾?。篜FIC3或MDR3缺乏癥、成人膽汁性肝硬化、低磷脂膽石癥、妊娠肝內膽汁淤積癥、短暫性新生兒膽汁淤積癥和藥物性膽汁淤積癥。這種疾病是由編碼膽汁磷脂酰膽堿分泌所必需的翻轉酶的ABCB4（MDR3）基因突變引起的，MDR3突變的嚴重程度常與臨床表型相關。

伴或不伴有明顯膽汁淤積的MDR3缺乏癥可能緩慢演變?yōu)槟懼愿斡不?。瘙癢不如其他類型的PFIC嚴重。隨著疾病的發(fā)展可能會出現(xiàn)生長停滯。門靜脈高壓可能在兒童早期發(fā)生，或是青少年和青年人群的臨床表現(xiàn)。臨床癥狀可能表現(xiàn)為藥物誘導的或妊娠后期膽汁淤積。與FIC1和BSEP缺乏癥不同，MDR3缺乏癥患者血清GGT水平隨MDR3水平升高而升高，通常為超過10×ULN（表1）。血清轉氨酶、結合膽紅素和ALP均不同程度升高。血清膽固醇濃度通常是正常的，膽汁磷脂明顯減少。輕度MDR3突變和有殘余磷脂酰膽堿分泌的患者對熊去氧膽酸的治療有反應。患者疾病發(fā)展的末期需進行肝移植。

MDR3缺乏時膽汁淤積是彌漫性肝細胞內淤膽，但偶爾也可以出現(xiàn)膽小管和膽管內。Jacquemin等研究發(fā)現(xiàn)含有截短MDR3蛋白的患者與含錯義蛋白者相比更早發(fā)病且更快地進展為肝硬化，且該類患者免疫組化標記MDR3完全陰性，而錯義突變者則為小膽管弱陽性或陽性。在PFIC疾病中，患MDR3缺乏癥的幼小嬰兒的肝組織學特點與肝外膽管反應所致的膽道阻塞最為相似。

藥物性肝損傷（DILI）

DILI具有較明確的用藥史或有毒物質接觸史，形態(tài)學可表現(xiàn)為肝炎、膽汁淤積或兩者的結合。DILI通常是典型的急性或亞急性過程，通常存在某種程度的、模擬急性大膽管梗阻時發(fā)生的匯管區(qū)水腫，病變內很少纖維化/瘢痕化是DILI區(qū)別于其他病因引起的慢性膽道疾病的特點。

繼發(fā)性硬化性膽管炎

任何阻塞或損傷肝外膽管的疾病均呈現(xiàn)與PSC幾乎無法區(qū)分的特征，包括膽管周圍洋蔥皮樣纖維化、膽管反應、膽汁淤積、膽管狹窄和管壁瘢痕化。該類疾病可能的致病因素包括膽石或外部腫瘤（如胰腺癌）壓迫所致的梗阻、創(chuàng)傷、缺血性損傷、門靜脈異常、感染。

移植物抗宿主病

肝移植物抗宿主病通常是全身移植物抗宿主病的組成部分。膽管損傷是其明確的特點，典型的改變包括與膽管上皮細胞受損相關的淋巴細胞性膽管炎，最終導致膽管消失。與大多數(shù)其他原因所致的膽道疾病不同，病變內通常沒有明顯的膽管反應，只有輕微的纖維化。