自噬在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟和分化中至關(guān)重要，還與疾病的發(fā)病機(jī)制、病毒的感染及自身免疫等密切相關(guān)。研究表明自噬促進(jìn)HBV的復(fù)制。眾所周知，HBV X蛋白（HBX）作為HBV的產(chǎn)物，是一種能夠調(diào)節(jié)病毒復(fù)制的多功能蛋白。一方面，研究發(fā)現(xiàn)HBX介導(dǎo)的自噬不依賴(lài)于I型磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKt/mTOR信號(hào)通路，而依賴(lài)于III型PI3K（VPS34）/Beclin-1通路，并且相關(guān)數(shù)據(jù)顯示HBX不影響VPS34和Beclin-1的表達(dá)水平，但卻抑制Beclin-1/Bcl-2的結(jié)合，這一過(guò)程起關(guān)鍵作用的是C-Jun NH2-末端激酶（JNK）信號(hào)，結(jié)果證實(shí)活性氧（ROS）-JNK信號(hào)傳導(dǎo)可以通過(guò)調(diào)節(jié)自噬誘導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV的復(fù)制調(diào)節(jié)，即抑制ROS-JNK信號(hào)傳導(dǎo)可以顯著抑制HBV復(fù)制，并且表明在生理?xiàng)l件下，ROS-JNK-自噬途徑在HBV感染中發(fā)揮重要作用。另一方面，有研究顯示microRNA（miRNA）也與自噬相關(guān)，已發(fā)現(xiàn)miR-99家族在肝臟中高度表達(dá)，并且外周血中的miR-99家族的血漿水平與HBV DNA載量一致，通過(guò)生物信息學(xué)分析得出：自噬促進(jìn)HBV復(fù)制是miR-99家族通過(guò)IGF-1R/PI3K/AKt/mTOR/ULK1信號(hào)誘導(dǎo)的。

自噬除誘導(dǎo)HBV復(fù)制外，最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自噬可抑制HBV的產(chǎn)生。腺苷-磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是維持細(xì)胞能量平衡的感受器，研究表明，HBV在氧化應(yīng)激反應(yīng)中激活PRKAA（AMPK的催化亞基）的同時(shí)減少了HBV的產(chǎn)生，這是因?yàn)镻RKAA/AMPK的激活刺激細(xì)胞ATP水平，進(jìn)而促進(jìn)自噬體依賴(lài)性降解，最終導(dǎo)致自噬泡的衰減，提示AMPK的激活可能與宿主細(xì)胞促進(jìn)自噬降解有關(guān)，進(jìn)而限制了病毒的生產(chǎn)。此外，體外研究也證實(shí)miR-141通過(guò)靶向Sirt1來(lái)調(diào)節(jié)自噬介導(dǎo)的抑制HBV的作用。

綜上所述，自噬對(duì)于HBV具有雙重作用。即自噬通過(guò)誘導(dǎo)HBX相關(guān)信號(hào)通路在促進(jìn)HBV復(fù)制中扮演重要作用；而在氧化應(yīng)激反應(yīng)中，自噬抑制HBV的產(chǎn)生，因此通過(guò)探討自噬在HBV感染過(guò)程中的不同作用機(jī)制，將有助于提供藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。

自噬在CHB中的作用機(jī)制及相互關(guān)系尚不十分清楚，只有少量的報(bào)道涉及，并且這些研究大都顯示自噬活化可以維持CHB的細(xì)胞活性、導(dǎo)致CHB的持續(xù)感染。Cheng等發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）中，自噬高度表達(dá)；而在慢性HBV感染者中，高遷移率族蛋白1作為損傷相關(guān)的分子模式高度表達(dá)，并且在自噬中具有上下文依賴(lài)性作用，基于以上理論，把98例CHB患者的外周血Treg的自發(fā)性和誘導(dǎo)性自噬作為實(shí)驗(yàn)組，健康受試者作為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHB患者的外周血Treg相比于對(duì)照組，表現(xiàn)出更高的自噬活性，而中和抗體阻斷高遷移率族蛋白1可顯著降低自噬，由此證實(shí)了高遷移率族蛋白1誘導(dǎo)的自噬可維持CHB患者的外周血Treg的存活和功能穩(wěn)定性。

腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)10通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡參與病毒感染，許多病毒通過(guò)調(diào)節(jié)TNFSF10受體信號(hào)來(lái)逃避抗病毒免疫，使得細(xì)胞持續(xù)感染。有報(bào)道指出HBX通過(guò)自噬介導(dǎo)TNFSF10B/DR5(一種TNFSF10死亡受體)降解來(lái)限制TNFSF10受體信號(hào)，從而允許存活的病毒感染細(xì)胞。數(shù)據(jù)表明，TNFSF10B蛋白的表達(dá)不僅在CHB患者的肝臟組織，而且在HBV或HBX轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系中都顯著降低，由此可知，自噬活化與CHB患者肝臟組織中的TNFSF10B下調(diào)有關(guān)。通過(guò)理解自噬與CHB的相互關(guān)系、尋找一種預(yù)防CHB的新型藥物便變得尤為重要，最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與基于重組HBsAg的疫苗相比，基于自噬體的HBV疫苗顯著降低了急慢性乙型肝炎小鼠肝臟中HBV的復(fù)制和HBcAg的表達(dá)。相信在未來(lái)，這一發(fā)現(xiàn)將為HBV感染者和CHB患者帶來(lái)福音。

肝纖維化是由感染、藥物、代謝紊亂或自身免疫失衡等引起的慢性肝病。纖維化的過(guò)程是由肝臟的肌纖維母細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的，主要是源于肝星狀細(xì)胞(HSC)通過(guò)鄰近炎性細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生自分泌或旁分泌信號(hào)，從一個(gè)靜止、富含脂質(zhì)的狀態(tài)轉(zhuǎn)分化為一個(gè)纖維化的細(xì)胞表型。研究顯示自噬可以激活HSC或其他纖維細(xì)胞參與肝纖維化發(fā)生發(fā)展，其促纖維化作用依賴(lài)于其對(duì)HSC的活化過(guò)程，作為能活化HSC的細(xì)胞因子，IL-17A承擔(dān)著主要作用，研究表明IL-17A/STAT3信號(hào)通路通過(guò)抑制肝細(xì)胞自噬促進(jìn)肝纖維化。2016年也有學(xué)者為了闡明肝纖維化和自噬的關(guān)系，利用雙標(biāo)記免疫組化法檢測(cè)肝細(xì)胞和HSC中CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α（C/EBP-α）的位置，用免疫組化評(píng)估自噬相關(guān)基因Atg5的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)C/EBP-α主要表達(dá)在正常肝細(xì)胞中，而在肝纖維化表達(dá)中顯著減少，與之同時(shí)Atg5在肝纖維化卻表達(dá)增加，由此表明自噬誘導(dǎo)肝纖維化可能與C/EBP-α相關(guān)。Ni等通過(guò)對(duì)小鼠基因敲除，發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞中自噬功能喪失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡、肝臟炎癥、纖維化和腫瘤發(fā)生，并且進(jìn)一步研究顯示，在自噬缺陷的肝細(xì)胞中，核因子NF-E2相關(guān)因子2的持續(xù)活化是肝臟炎癥、纖維化和最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。

自噬誘導(dǎo)肝纖維化的同時(shí)，也可能對(duì)肝細(xì)胞異常聚集相關(guān)的肝臟疾病起到保護(hù)作用并減少纖維化，但是否發(fā)生在HSC，至今仍不明確。Ghrelin是一種胃源性生長(zhǎng)激素促泌素，近年來(lái)，有學(xué)者認(rèn)為Ghrelin能通過(guò)抑制TGFβ/Smad3和NF-κB信號(hào)通路以及抑制自噬來(lái)減輕肝臟的纖維化，并且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在小鼠肝纖維化中，miR-30a的下調(diào)和過(guò)度表達(dá)，可以直接抑制Beclin介導(dǎo)的自噬，進(jìn)而防止肝纖維化。

綜上所述，自噬在細(xì)胞內(nèi)普遍存在，并且作為一種生理現(xiàn)象，它時(shí)刻影響著肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，在一定條件下，它通過(guò)活化HSC，促進(jìn)肝纖維化，自噬也可以通過(guò)下調(diào)Beclin的表達(dá)，防止肝臟的纖維化，但其確切的作用以及具體的分子機(jī)制仍不明了。通過(guò)理解自噬對(duì)肝纖維化的潛在影響，靶向自噬將有望成為一種治療肝纖維化的新策略。

人們?cè)缭?977年就發(fā)現(xiàn)自噬在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的水平明顯低于正常細(xì)胞內(nèi)的水平，并且自噬可以通過(guò)抑制P53的反應(yīng)、維持線(xiàn)粒體功能、維持代謝穩(wěn)定和生存壓力等來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。在過(guò)去十年里，自噬在HCC中的作用已被廣泛評(píng)估，HCC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)涉及諸多因素的復(fù)雜過(guò)程，目前，研究者一致認(rèn)為自噬在HCC中起著雙重作用，即自噬涉及腫瘤的發(fā)生和抑制。研究指出受損的自噬和致癌基因miRNA的高表達(dá)普遍存在于HCC中，該文獻(xiàn)揭示自噬通過(guò)自噬體介導(dǎo)的降解系統(tǒng)選擇性調(diào)節(jié)miR-224的表達(dá)，并且進(jìn)一步證實(shí)HBV相關(guān)HCC中，異常的自噬（低活性自噬）會(huì)使miR-224聚集、靶基因Smad4表達(dá)下降，并最終導(dǎo)致細(xì)胞的遷移增加和腫瘤形成。此外，在HBV相關(guān)HCC中，自噬與miR-224的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)miR-224通過(guò)沉默靶基因Smad4，參與肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和腫瘤的形成。Fu等也發(fā)現(xiàn)在肝癌組織和細(xì)胞系中miR-30a表達(dá)顯著降低，認(rèn)為自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和Atg5的下游靶標(biāo)可以通過(guò)誘導(dǎo)HCC自噬活性，進(jìn)而影響miR-30a,并在血管侵襲、轉(zhuǎn)移潛能和肝癌腫瘤復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。此外，Huang等發(fā)現(xiàn)增加的線(xiàn)粒體裂變可通過(guò)增加細(xì)胞自噬和抗細(xì)胞凋亡，顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞的存活，研究顯示，異常升高的線(xiàn)粒體裂變誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生并激活自噬，總之，增加的線(xiàn)粒體裂變通過(guò)促進(jìn)自噬和對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗而在調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用。Peng等發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)基因4B（Atg4B）由早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1在肝癌細(xì)胞中的電離輻射中誘導(dǎo)，并且結(jié)果表明早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1可以通過(guò)調(diào)節(jié)電離輻射誘導(dǎo)的自噬促進(jìn)肝癌細(xì)胞對(duì)放療的抗性，進(jìn)而增加肝癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，這些結(jié)果表明早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1通過(guò)直接上調(diào)靶基因Atg4B來(lái)促進(jìn)HCC放射抗性。就腫瘤的抑制而言，細(xì)胞自噬的抑癌作用主要受Beclin-1調(diào)節(jié)，其中最早和最具代表性的模型是Beclin-1敲除小鼠，研究表明Beclin-1基因敲除的小鼠具有較高的HCC發(fā)生率。

綜上所述，自噬與HCC的發(fā)生發(fā)展、治療和預(yù)后有著密切的關(guān)系，HCC腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致不同人群肝癌細(xì)胞中自噬的不同作用，這些研究結(jié)果為治療HCC和探討HCC發(fā)病機(jī)制開(kāi)辟了一條新的道路。