盡管肝癌組織的異質(zhì)性和多樣性為肝癌干細胞的存在提供了理論依據(jù)，然而慢性肝炎與肝癌干細胞產(chǎn)生之間的聯(lián)系目前并不清楚。

在本研究中，我們觀察到在大鼠DEN誘導(dǎo)肝癌的模型中，慢性肝臟炎癥的進程與肝前體細胞的擴增具有相關(guān)性。將大鼠慢性肝炎組織中分離的肝前體細胞接種到NOD/SCID小鼠皮下可以產(chǎn)生肝癌，這說明肝前體細胞經(jīng)過長期炎癥刺激可以惡性轉(zhuǎn)化成肝癌干細胞。

有趣的是，在體內(nèi)拮抗肝Kupffer細胞后可一定程度地減少肝前體細胞向肝癌干細胞的惡性轉(zhuǎn)化與CK19/OV6陽性的肝癌發(fā)生。反之，肝前體細胞與巨噬細胞共培養(yǎng)可以使其獲得肝癌干細胞的特性。進一步研究我們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞分泌的TNF-a通過下調(diào)UBD和CHK2導(dǎo)致了肝前體細胞的染色體不穩(wěn)定性，同時通過TNFR-1/Src/STAT3信號通路增強肝前體細胞的自我更新能力，兩者協(xié)同作用促進肝前體細胞向肝癌干細胞惡性轉(zhuǎn)化。

臨床研究提示，CK19/OV6雙陽性的肝癌患者預(yù)后更差，并且對靶向藥物索拉菲尼更加敏感。

本研究不僅闡明了慢性炎癥誘導(dǎo)肝癌干細胞產(chǎn)生的細胞和分子機制，同時也提出了一種新的肝癌個性化治療的分子分型。