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HBV感染是危害人類健康的最嚴(yán)重的世界性健康問題之一，雖然預(yù)防性疫苗的普遍使用極大降低了新發(fā)感染的發(fā)生率，但是已經(jīng)感染的患者進(jìn)展為肝硬化或肝癌的發(fā)生率和死亡率依然居高不下，并且目前還無有效的干預(yù)手段。因此，探索HBV病毒造成持續(xù)慢性感染的免疫學(xué)機(jī)制顯得尤為重要。目前關(guān)于HBV導(dǎo)致的慢性持續(xù)感染的免疫機(jī)制研究仍然不夠明確，主要集中在HBV慢性感染中NK細(xì)胞抗病毒能力的缺陷和病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)下降方面。近期研究表明HBV慢性感染中NK細(xì)胞和單核細(xì)胞表現(xiàn)出相應(yīng)的抑制表型。但是，HBV調(diào)控NK細(xì)胞與單核細(xì)胞間相互作用的機(jī)制還沒有研究報(bào)道。 本研究首先使用流式細(xì)胞術(shù)分析了來自慢性HBV感染患者和健康對照者外周血中單核細(xì)胞和NK細(xì)胞的表型，通過qRT-PCR，ELISA實(shí)驗(yàn)對比NK細(xì)胞和單核細(xì)胞在相同體外刺激條件下相關(guān)基因表達(dá)水平和細(xì)胞因子分泌差異情況。通過體外單核細(xì)胞與NK細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)以及抗體阻斷實(shí)驗(yàn)來證明細(xì)胞間相互作用的分子機(jī)制。最后，將誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞與自體T細(xì)胞共培養(yǎng)觀察調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞對乙肝特異性T細(xì)胞的作用。此項(xiàng)研究結(jié)果顯示：與健康人相比，在慢性HBV感染患者中，單核細(xì)胞表達(dá)較高水平的PD-L1，HLA-E，IL-10和TGF-β，NK細(xì)胞表達(dá)較高水平的PD-1，CD94和IL-10。HBV病毒通過乙肝表面抗原（HBsAg）誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和HLA-E分子，通過與NK細(xì)胞表面PD-1和CD94分子相互作用，誘導(dǎo)NK細(xì)胞分化為具有免疫調(diào)節(jié)作用的NK-reg細(xì)胞亞群。NK-reg細(xì)胞分泌IL-10從而抑制HBV特異性T細(xì)胞的增殖和IFN-γ的分泌，從而造成慢性HBV感染的持續(xù)和進(jìn)展。 此項(xiàng)研究揭示了在HBV感染中免疫抑制級聯(lián)效應(yīng), 其中HBV誘導(dǎo)抑制性單核細(xì)胞、啟動(dòng)調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞的分化、進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞抑制。不僅讓我們重新認(rèn)識了NK細(xì)胞在HBV慢性感染中的作用，也為臨床上靶向NK細(xì)胞的乙型肝炎免疫治療提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。 涂正坤（本刊編委）：吉林大學(xué)第一醫(yī)院特聘教授, 吉林大學(xué)肝病研究所副所長。主要從事感染和肝臟免疫相關(guān)的研究，研究方向?yàn)樘烊幻庖吆兔庖吣褪堋?997年畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)專業(yè)。2000-2001年在法國國家健康和醫(yī)學(xué)研究院免疫所 (INSERM U25)作博士后，2001-2004年在美國佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系肝臟中心從事博士后研究，2004-2012年在美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心外科系器官移植中心任講師，2012年11月全職回國工作。在J Exp Med, Gastroenterology, Gut, Hepatology, Front Immunol, Cell Mol Immunol等高影響力的國際期刊發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文24篇，影響因子150多分，被引頻次1000多次。國家自然科學(xué)基金評審專家，多家國際和國內(nèi)期刊編委和審稿人。 近15年來長期從事肝臟免疫學(xué)和病毒性肝炎相關(guān)的研究工作。1997年畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)專業(yè)。2000-2001年在法國國家健康和醫(yī)學(xué)研究院免疫所 (INSERM U25)和Necker兒童醫(yī)院作博士后培訓(xùn)，主要從事HLA四聚體構(gòu)建工作。2001-2004年在美國佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系肝臟中心博士后研究，從事HCV免疫發(fā)病機(jī)制的研究。2004-2012年在美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心外科系器官移植中心作為講師，繼續(xù)從事肝臟免疫和耐受以及HCV免疫發(fā)病機(jī)制的研究。2012年7月作為特聘教授正式入職吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，成為吉林大學(xué)全職入編教授，擔(dān)任吉林大學(xué)肝病研究所副所長。在J Exp Med, Gastroenterology, Gut, Hepatology, Front immunol, cell mol immunol等國際期刊發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文24篇，影響因子150多分，被引頻次1000多次。 自2012年全職回國工作以來，以吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院為第一作者單位已發(fā)表SCI論文15篇，其中通訊作者9篇；作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)的國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目兩項(xiàng)（在研）；作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)科研支持計(jì)劃項(xiàng)目一項(xiàng)（已結(jié)題）；作為子課題任務(wù)組負(fù)責(zé)人承擔(dān)“十二五”國家科技重大專項(xiàng)一項(xiàng)（已結(jié)題）；作為主要科研骨干參加“十二五”國家科技重大專項(xiàng)一項(xiàng)（已結(jié)題）；主要參與完成的“病毒性肝炎免疫損傷特點(diǎn)及抗病毒治療對其影響”項(xiàng)目獲得2014年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；主要參與完成的“病毒性肝炎的免疫致病機(jī)制相關(guān)研究”項(xiàng)目獲得2016年吉林省自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。 |
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