最近發(fā)布的中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》指出，CHB的治療目標(biāo)為：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg 消失、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。

治療目標(biāo)也就是抗病毒治療的最終目的。然而，過去有關(guān)乙型肝炎的臨床研究，多數(shù)選擇替代終點(diǎn)，即用HBV DNA抑制、肝功能正常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等作為研究終點(diǎn)，這些替代終點(diǎn)的改善，并不一定能轉(zhuǎn)化成治療目標(biāo)的獲益。比如，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，即使通過抗病毒治療持續(xù)抑制HBV復(fù)制的情況下，仍有患者發(fā)展成肝硬化肝癌；長(zhǎng)期的抗病毒治療到底是減少了肝硬化肝癌的發(fā)生，還是僅僅延緩了肝硬化肝癌的發(fā)生，這些科學(xué)問題還有待闡明。到目前為止，能證明抗病毒治療對(duì)治療目標(biāo)改善的臨床研究并不多，而且多集中在核苷和核苷酸類藥物(NAs)治療，IFN治療對(duì)治療目標(biāo)改善的證據(jù)較少。NAs治療也僅在肝硬化或嚴(yán)重纖維化患者中有充足的證據(jù)證實(shí)抗病毒治療能延緩疾病進(jìn)展和減少肝硬化肝癌的發(fā)生。未來需要開展更多以疾病結(jié)局為終點(diǎn)的研究，還應(yīng)采取包括抗病毒治療在內(nèi)的綜合措施，將患者在治療目標(biāo)方面的獲益最大化，這才是抗病毒治療的真正目的。

現(xiàn)有國內(nèi)外指南均推薦恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）和PEG-IFN為一線抗病毒治療方案。ETV和TDF長(zhǎng)期治療，可使90%以上患者HBV DNA降至檢測(cè)線以下，但僅有30%~50%的患者可以獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者比例只有5%~13%。標(biāo)準(zhǔn)療程的PEG-IFN治療，實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答的患者比例為20%~30%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為5%~10%。盡管開展過大量的臨床研究，試圖通過對(duì)現(xiàn)有抗病毒藥物的優(yōu)化組合以提高臨床療效，但提升的空間十分有限，眾多的臨床研究并未改變現(xiàn)有指南對(duì)于CHB患者抗病毒治療的推薦意見。

2.1NAs的療效能否提高？

ETV和TDF長(zhǎng)期療效已經(jīng)得到廣泛證實(shí)。ETV長(zhǎng)期治療的數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過ETV 治療5年，HBeAg陽性CHB患者的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率可達(dá)94%。在NAs初治CHB患者中，ETV治療5年的累積耐藥率為1.2%，然而，需要注意的是，在已發(fā)生拉米夫定（LAM）耐藥的患者中，ETV治療5年的累積耐藥率升高至51%。此外，ETV治療5年的肝臟組織學(xué)研究顯示，88%（55/57）的患者獲得肝纖維化改善，40%(4/10)肝硬化逆轉(zhuǎn)。而應(yīng)用TDF治療的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBV DNA陰轉(zhuǎn)（<400拷貝/ml）率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消失率為13%。HBeAg陰性患者的HBV DNA陰轉(zhuǎn)（<400拷貝/ml）率為99.6%。未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak評(píng)分為5或6），經(jīng)5年治療后，71%患者的Ishak評(píng)分下降至少1分。在NAs經(jīng)治患者中［包括LAM耐藥、阿德福韋酯(ADV)耐藥、ETV耐藥，ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況］，TDF治療都可實(shí)現(xiàn)較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好。

除ETV和TDF單藥治療外，其他NAs的聯(lián)合或優(yōu)化治療并未取得優(yōu)于一線藥物的療效。Sung等開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，比較了LAM單藥、LAM和ADV聯(lián)合治療在HBeAg陽性患者中的療效，結(jié)果顯示，經(jīng)過2年治療，單藥組和聯(lián)合治療組中HBV DNA較基線的下降水平分別為-3.41 log10拷貝/ml和-5.22 log10拷貝/ml。兩組的病毒學(xué)突破率分別為44%和19%；耐藥率分別為43%和15%。這項(xiàng)研究提示，對(duì)于低耐藥屏障藥物聯(lián)合治療，其耐藥發(fā)生率仍高于一線藥物ETV和TDF，因此，指南并不作為優(yōu)先推薦。根據(jù)NAs治療過程中的應(yīng)答來優(yōu)化治療方案，可提高遠(yuǎn)期療效并降低耐藥的發(fā)生，也就是業(yè)界熟知的治療“路線圖概念”。EFFORT研究在國際上首次驗(yàn)證了“路線圖概念”，該研究結(jié)果顯示：經(jīng)過5年替比夫定優(yōu)化治療，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90.9%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療（75.9%，P<0.001）。此外，5年優(yōu)化治療的累積耐藥發(fā)生率僅為3.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)治療的5年累積耐藥發(fā)生率（42.5%，P<0.001）?！奥肪€圖概念”的主要優(yōu)點(diǎn)是為接受低耐藥屏障藥物治療的患者的監(jiān)測(cè)和管理提供了綜合指導(dǎo)，在一部分經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)、衛(wèi)生資源受限地區(qū)，可考慮采取優(yōu)化治療策略。但其療效不優(yōu)于現(xiàn)有指南推薦的一線藥物ETV和TDF。

一線藥物的聯(lián)合治療在絕大多數(shù)患者中也并無實(shí)際意義。Lok等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，比較了ETV聯(lián)合TDF與ETV單藥治療的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療與單藥治療的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率相當(dāng)（83.2% vs 76.4%），但在高病毒載量人群中（HBV DNA≥108 IU/ml），聯(lián)合治療的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于單藥治療組（80.4% vs 69.8%，P=0.046）。該項(xiàng)研究提示強(qiáng)效藥物的聯(lián)合并無優(yōu)勢(shì)，在高病毒載量的患者中，聯(lián)合治療的獲益也有限，而且性價(jià)比不明確，目前不宜推薦。對(duì)于多藥耐藥或多藥治療應(yīng)答不佳的患者，可考慮采用ETV聯(lián)合TDF治療。

綜合以上證據(jù)，現(xiàn)有一線藥物ETV和TDF單藥長(zhǎng)期治療在抗病毒療效包括病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答、耐藥和組織學(xué)改善等方面已經(jīng)很難提高，即使通過聯(lián)合或優(yōu)化治療也并不具備優(yōu)勢(shì)。

2.2PEG-IFN的療效能否提高？

PEG-IFN較普通IFN具有更長(zhǎng)的半衰期，因此藥物注射頻率可降至1次/周。PEG-IFN的國際多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，CHB患者接受PEG-IFN 180 μg治療48周后，HBeAg陽性患者停藥隨訪24周的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%，停藥隨訪48周的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%；HBeAg陰性患者的停藥隨訪24周HBV DNA<104拷貝/ml比例為43%，停藥隨訪48周為42%；HBsAg清除率在停藥隨訪24周及3年分別為3%和8%。

Lampertico等開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，在基因D型的HBeAg陰性患者中，比較了PEG-IFN治療48周（標(biāo)準(zhǔn)治療組）和96周（延長(zhǎng)治療組）的療效，結(jié)果顯示延長(zhǎng)治療組HBV DNA<2000 IU/ml的比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（11.8% vs 28.8%，P=0.03）。延長(zhǎng)治療組中，5.8%受試者實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，而標(biāo)準(zhǔn)治療組中無受試者實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。

另外，Sun等開展了另一項(xiàng)針對(duì)HBeAg陽性CHB患者使用PEG-IFN的應(yīng)答指導(dǎo)治療的隨機(jī)對(duì)照研究，該項(xiàng)研究根據(jù)治療24周HBsAg及HBV DNA水平將患者分為快速應(yīng)答組（24周HBsAg<1500  IU/ml且HBV DNA<105拷貝/ml）和非快速應(yīng)答組（HBsAg≥1500 IU/ml或HBV DNA≥105拷貝/ml）?？焖賾?yīng)答患者將繼續(xù)完成48周固定療程的PEG-IFN治療；而對(duì)于非快速應(yīng)答的受試者，被隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)療程（48周）、延長(zhǎng)療程（延長(zhǎng)至96周）或聯(lián)合ADV。該研究結(jié)果顯示：對(duì)于快速應(yīng)答受試者，其停藥隨訪24周的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為47.0%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為4.5%。然而對(duì)于非快速應(yīng)答受試者，延長(zhǎng)治療或聯(lián)合ADV并未改善療效，3組停藥后的持續(xù)應(yīng)答率分別為17.9%、23.9%、25.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前關(guān)于PEG-IFN延長(zhǎng)療程治療是否能提高療效仍無明確結(jié)論。但需注意的是，延長(zhǎng)療程會(huì)帶來患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重，以及發(fā)生潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，從成本-效益角度來考慮，是否在臨床實(shí)踐中應(yīng)用PEG-IFN延長(zhǎng)療程治療，仍待進(jìn)一步深入研究。

2.3NAs聯(lián)合PEG-IFN能否提高療效？

同步PEG-IFN與NAs的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切。PEG-IFNα-2a的Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在HBeAg陽性和陰性的CHB患者中，PEG-IFNα-2a聯(lián)合LAM并不能提高停藥后的持久應(yīng)答。PEG-IFNα-2b在HBeAg陽性患者中的隨機(jī)對(duì)照研究也同樣提示，PEG-IFNα-2b聯(lián)合LAM不能提高持久應(yīng)答率。此外，Xie等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在HBeAg陽性患者中，PEG-IFN短期聯(lián)合ETV，與PEG-IFN單藥治療相比，并不能提高HBeAg轉(zhuǎn)換率。

近期，Marcellin等在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究中，評(píng)估了TDF和PEG-IFN初始聯(lián)合的療效，研究結(jié)果顯示，經(jīng)過TDF和 PEG-IFN聯(lián)合治療48周后，其在停藥后24周的HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于TDF或PEG-IFN單藥治療組（9.1% vs 0 vs 2.8%）。然而，需要指出的是，盡管聯(lián)合治療的HBsAg陰轉(zhuǎn)率高于其他治療組，但其發(fā)生率也只有不到10%，而且發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)受試者的基因型大部分為A型和D型，因此從我國基因型的分布（B型和C型為主），以及成本-效益角度來看，TDF與PEG-IFN聯(lián)合治療是否適用于我國臨床實(shí)踐仍不確定。 

3.1如何提高乙型肝炎抗病毒治療療效？

盡管現(xiàn)有抗HBV藥物可實(shí)現(xiàn)持續(xù)HBV抑制，很大程度上降低乙型肝炎肝硬化、肝癌和死亡的發(fā)生率，但是清除HBV、實(shí)現(xiàn)乙型肝炎治愈仍是未來追求的理想目標(biāo)。從目前的研究數(shù)據(jù)看，現(xiàn)有上市藥物即使采用優(yōu)化、優(yōu)選方案，療效的提高仍十分有限。這段艱辛路程類似于10年前丙型肝炎，在小分子直接抗病毒藥物（DAA）出現(xiàn)以前，對(duì)IFN治療丙型肝炎的方案做過很多探索，但最終解決問題還是靠DAA的研發(fā)。乙型肝炎治療療效的提高，也應(yīng)將重點(diǎn)放在新藥研發(fā)。目前已有各種新靶點(diǎn)的抗HBV藥物正在研發(fā)中，包括治療性疫苗、干擾RNA、Toll樣受體7激動(dòng)劑、cccDNA合成抑制劑等，相信這些藥物的成功研制將會(huì)使人類在不久的將來，像戰(zhàn)勝HCV一樣，戰(zhàn)勝HBV。

3.2抗病毒治療情況下如何進(jìn)一步阻止疾病進(jìn)展？

抗病毒治療達(dá)到持久抑制病毒后，疾病進(jìn)展并未停止，說明疾病進(jìn)展發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，并非病毒單一因素。以上問題的解決都必須建立在一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)格、管理規(guī)范的臨床研究隊(duì)列的基礎(chǔ)上，進(jìn)行流行病學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等研究，闡明病毒抑制情況下疾病進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制，采取綜合干預(yù)措施，進(jìn)一步減少終點(diǎn)事件的發(fā)生。在“十一五”、 “十二五”期間，國家啟動(dòng)的“艾滋病和病毒性肝炎”等傳染病重大專項(xiàng)為我國乙型肝炎研究隊(duì)列的建設(shè)提供了很好的契機(jī)。在重大專項(xiàng)的推動(dòng)下，我國科研工作者正在致力于乙型肝炎隊(duì)列和標(biāo)本庫的建設(shè)，相信這些寶貴的資源將會(huì)為解決上述問題提供強(qiáng)有力的基礎(chǔ)。

3.3如何控制乙型肝炎的傳播？

母嬰傳播是導(dǎo)致新生兒感染的主要原因，每年我國仍有5萬多新生兒感染HBV，因此如何徹底阻斷母嬰傳播，是控制我國乙型肝炎傳播的重要措施。近年來，隨著妊娠B類抗病毒藥物的上市，各國際指南都將高病毒載量母親在妊娠晚期接受抗病毒治療作為預(yù)防母嬰傳播的手段之一，近期Pan等的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步通過高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了妊娠晚期接受TDF治療結(jié)合新生兒接種乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，可有效阻斷乙型肝炎母嬰傳播。同時(shí)，中國肝炎防治基金會(huì)于2015年啟動(dòng)了“乙型肝炎母嬰零傳播工程”，旨在全人群中推廣有關(guān)乙型肝炎母嬰阻斷的知識(shí)，同時(shí)還推出一款名為“小貝殼”的APP作為推廣科普知識(shí)的輔助工具。過去的25年，已經(jīng)在與乙型肝炎的戰(zhàn)斗中取得了階段性的勝利。相信在不久的將來，隨著母嬰阻斷各種措施的實(shí)施及推廣，中國終將會(huì)迎來“沒有乙型肝炎”的一代人。

引證本文

樊蓉， 孫劍， 侯金林. 慢性乙型肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀及展望［J］. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(11): 2029-2032.