1.1.1    雖然夜宵對肝硬化預(yù)后的影響尚不十分清楚，但是基于其對肝硬化患者能量代謝和生活質(zhì)量的影響，建議肝硬化患者增加夜宵(2C)。增加夜宵1周抑制血清游離脂肪酸水平和恢復(fù)能量代謝，增加夜宵3個月能恢復(fù)血清白蛋白水平和氮平衡。盡管夜宵對生存率的影響尚未報道，但是其能提高患者的生活質(zhì)量。夜宵對需反復(fù)放腹水的難治性腹水患者和接受化療的肝癌患者也有一定的幫助。

1.1.2    建議肝硬化患者補(bǔ)充支鏈氨基酸，因其能改善低白蛋白血癥、肝性腦病并提高患者的生活質(zhì)量(2B)。

2.2.1    建議乙肝肝硬化患者應(yīng)用核苷酸類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯)抗病毒治療，因為其可以使乙肝肝硬化患者達(dá)到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response, SVR)或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(1A)。持續(xù)口服拉米夫定可以使HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰及延緩乙肝肝硬化的臨床進(jìn)展。對于拉米夫定治療失敗的乙肝肝硬化患者，應(yīng)用阿德福韋酯12.6個月(中位數(shù))可以得到一定的臨床療效(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率41.2%，ALT水平正?；?5.2%)。對于乙肝肝硬化代償期和失代償期患者，口服恩替卡韋1年可以得到相似的臨床療效，并且可以改善乙肝肝硬化失代償患者的肝功能。對于乙肝肝硬化失代償患者，富馬酸替諾福韋酯和恩替卡韋在改善肝功能(ALT水平正?；?和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰方面療效相似。富馬酸替諾福韋酯和恩替卡韋在降低HBV-DNA水平、ALT水平正?；敖档虲hild-Pugh評分方面優(yōu)于拉米夫定。拉米夫定耐藥率較高 (699天的治療，耐藥率為49%)，而阿德福韋酯(5年耐藥率為29%)和恩替卡韋(699天的治療，耐藥率為0) 的耐藥率很低，甚至幾乎不耐藥。一項薈萃分析顯示，富馬酸替諾福韋酯和恩替卡韋是最初一年內(nèi)治療HBeAg陽性患者最有效的抗病毒藥物，并且富馬酸替諾福韋酯推薦應(yīng)用于HBeAg陰性的患者。

2.2.2    建議乙肝肝硬化患者應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，因為其能減輕肝纖維化、改善預(yù)后及抑制肝癌的發(fā)展(1A)。長期口服拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯或富馬酸替諾福韋酯可以使HBV相關(guān)肝硬化逆轉(zhuǎn)至輕度肝纖維化。與拉米夫定相比，在進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者中，恩替卡韋更能有效地減輕肝纖維化程度。長期口服拉米夫定或恩替卡韋能降低Child-Pugh和終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease, MELD) 評分。持續(xù)口服拉米夫定可以降低乙型肝炎和乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險。乙肝肝硬化失代償患者接受恩替卡韋治療2年后，肝癌的累積發(fā)生率為6.9%。、

2.2.3    對于拉米夫定耐藥的乙肝肝硬化患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋酯或轉(zhuǎn)換為替諾福韋治療(1A)。聯(lián)合口服阿德福韋酯對拉米夫定耐藥的乙肝肝硬化患者有效(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為41.2%-100%，ALT水平正常化為31%-82%，Child-Pugh降低2分發(fā)生率為64%-92%)。與單一應(yīng)用阿德福韋酯相比，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療幾乎不會發(fā)生病毒突變。富馬酸替諾福韋酯對拉米夫定/阿德福韋酯耐藥的多次治療的患者仍然有效。拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療雖然對肝硬化失代償期患者有一定的抗病毒作用，但是仍存在早期死亡和肝癌發(fā)生的風(fēng)險。富馬酸替諾福韋酯治療96周后，腎功能不全(酐清除率＜50mL/min)和低磷酸鹽血癥(磷酸鹽＜2mg/dL)發(fā)生率幾乎為0(＜1%)；而拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療15-68周后腎功能不全發(fā)生率為38%，低磷酸鹽血癥(磷酸鹽＜2.5mg/dL)發(fā)生率為16%。

2.2.4    不推薦乙肝肝硬化患者應(yīng)用干擾素治療，因為尚無足夠的證據(jù)證明干擾素在減輕肝纖維化和抑制肝癌中的作用(2C)。第一，目前尚無研究證實干擾素對乙肝肝硬化患者肝纖維化的療效；第二，對于肝癌的預(yù)防方面，無論是隨機(jī)對照實驗，還是薈萃分析，均無一致的結(jié)論。第三，干擾素在治療進(jìn)展期肝硬化時可出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，比如細(xì)菌感染和肝功能衰竭，不可忽視。

2.3.1  干擾素可用于丙肝肝硬化代償期患者，因為其能控制丙肝肝硬化的發(fā)展，并且有可能改善患者的預(yù)后(2B)。

2.3.2  丙肝肝硬化患者達(dá)到SVR后，其肝纖維化的程度也能逐漸得到緩解。最近研究表明，應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療達(dá)到SVR能明顯降低丙肝肝硬化代償期患者肝癌的風(fēng)險并提高其生存率，雖然早期的研究并沒有證實這一點。然而，對于不能達(dá)到SVR患者，長期應(yīng)用聚乙二醇干擾素并不能降低肝癌的發(fā)生率。肝組織活檢證實應(yīng)用聚乙二醇干擾素a-2a和聚乙二醇干擾素a-2b能使33%-49%的肝硬化患者發(fā)生逆轉(zhuǎn)；而對于達(dá)到SVR的肝硬化患者，其逆轉(zhuǎn)率為61%-68%。對于達(dá)到SVR或病毒學(xué)指標(biāo)反復(fù)的患者，應(yīng)用聚乙二醇干擾素a-2a和聚乙二醇干擾素a-2b能顯著降低肝纖維化評分。多元回歸分析證實SVR是重度肝纖維化和肝硬化緩解的一個重要的預(yù)測指標(biāo)。

2.3.3  對于基因1型患者，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林使肝硬化代償期患者達(dá)到SVR比率較慢性慢性肝炎患者明顯降低；而對于基因2型患者來說，肝硬化代償期患者和慢性肝炎患者達(dá)到SVR的比率相同。不推薦聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林用于肝硬化失代償期患者，因為這些藥物和受體的親和力低、SVR發(fā)生率低及藥物副作用較多(1A)。

2.3.4  聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林對首次干擾素治療失敗的丙肝肝硬化患者無效，因為這種聯(lián)合治療使患者的SVR發(fā)生率降低，對患者的生存率和肝癌的發(fā)生、發(fā)展亦無療效(2C)。

2.3.5  雖然對于丙肝肝硬化代償期患者來說，應(yīng)用干擾素引起的相關(guān)副作用和治療的中斷比慢性肝炎患者的發(fā)生率多，但適當(dāng)?shù)恼{(diào)整干擾素劑量也可以達(dá)到安全的療效。因此，推薦干擾素用于丙肝肝硬化代償期患者的治療。當(dāng)然，對于這些患者來說，如果有適應(yīng)癥，也可直接抗病毒治療(2A)。

(1)  基因1型和4型肝硬化患者，應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，SVR發(fā)生率為10%-44%，而基因2型和3型肝硬化患者，SVR發(fā)生率為33%-72%。雖然病毒轉(zhuǎn)陰能降低肝硬化、肝癌、肝臟疾病導(dǎo)致的死亡發(fā)生率，但是，這些療效不得不與藥物帶來的副作用權(quán)衡，比如進(jìn)展期肝硬化發(fā)生感染的問題。Di Marco等指出干擾素單獨治療失敗并不影響聚乙二醇干擾素單獨或聯(lián)合利巴韋林治療的SVR發(fā)生率。相反，Giannini等報道，對于肝硬化和門脈高壓患者，抗病毒治療無應(yīng)答可降低足量聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療反應(yīng)。Di Bisceglie等指出長期半劑量聚乙二醇干擾素治療并不能阻止首次應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療失敗的肝硬化患者的進(jìn)展和肝癌的發(fā)生，這表明這種治療并不適合于這些患者。

(2)  聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合利巴韋林對肝纖維化或肝硬化患者的治療是有效的，且有很好的耐受性，但應(yīng)注意在治療過程中血小板降低的發(fā)生率(＜50x103/μL)較輕度肝纖維化患者明顯升高。在長期維持治療過程中，大多數(shù)肝硬化患者不能耐受持久的足量聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療。然而，如果嚴(yán)格規(guī)范的治療達(dá)到SVR，這對肝硬化失代償患者也是有益的，即提高總體生存率和減少肝硬化失代償期并發(fā)癥的發(fā)生。對于未達(dá)到SVR患者，長期低劑量應(yīng)用聚乙二醇干擾素并無臨床獲益，并且增加死亡率。盡管死亡率并不直接來源于肝臟疾病，但是應(yīng)避免長期應(yīng)用干擾素。對于肝硬化患者來說，干擾素的治療有可能很快被快速發(fā)展的直接抗病毒藥物所取代(阿那匹韋、達(dá)卡他韋及索非布韋)。

任何抗纖維化治療都是無效的(C)：盡管熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)能穩(wěn)定丙肝肝硬化患者血清中ALT水平，而甘草酸類藥物能預(yù)防疾病的進(jìn)展。然而，這些藥物對肝纖維化的療效均未得到證實。應(yīng)用UDCA 1年或血管緊張素抑制劑1.5年-3.5年并不能減輕慢性肝炎和肝硬化患者的肝纖維化程度。應(yīng)用秋水仙堿1年能抑制慢性肝病患者(包括肝硬化)血清中氨基肽III型原骨膠原的水平，但組織學(xué)并未得到改善。一項薈萃分析表明，秋水仙堿對肝病相關(guān)的死亡率和并發(fā)癥并無影響。有報道放血療法能預(yù)防丙肝肝纖維化的進(jìn)展。

2.5.1   建議酒精性肝硬化患者戒酒，因為長期戒酒能改善酒精性肝硬化患者的預(yù)后(1A)。

2.5.2   推薦激素用于活動性自身免疫性肝炎相關(guān)肝硬化患者，因為其能減輕應(yīng)答者肝纖維化的程度和改善疾病的預(yù)后(1A)；不推薦激素用于非活動性自身免疫性肝炎相關(guān)肝硬化患者，因為其療效尚未確定(1A)。

2.5.3   推薦UDCA用于原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)患者，因為其能改善患者的預(yù)后(1A)；由于激素的副作用太多，不推薦其用于PBC患者(1A)。

激素不能改善原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)患者的生存率，因此，不推薦激素用于PSC患者(1A)；雖然UDCA對PSC患者的療效尚未確定，但仍然推薦UDCA用于這類患者(2A)。

張 紅，韓 靜 譯， 張曉嵐 審校

本指南將于臨床肝膽病雜志9期發(fā)表