肝癌的發(fā)生發(fā)展與人體代謝障礙有著密切的關(guān)系，糖、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)等代謝紊亂是肝癌發(fā)生的重要危險因素。日本學(xué)者報道，給2組實驗鼠體表都涂上可誘發(fā)癌癥的低濃度化學(xué)物質(zhì)，1組實驗鼠喂食高脂肪食物，另外1組實驗鼠喂食普通食物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖的實驗鼠全都患上了肝癌，而另1組實驗鼠則無一患肝癌。該研究小組在肝癌患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。中國臺灣的一項大規(guī)模隊列研究針對985 815例研究對象隨訪了11年，結(jié)果顯示，糖尿病患者中肝癌的發(fā)病率比非糖尿病患者高，相對危險度（RR)值為4.75［95%可信區(qū)間（95%CI):3.96~5.70］，當(dāng)校正了性別、年齡、高血壓、血脂異常和痛風(fēng)等混雜因素后，RR值為1.67 (95％CI:1.39~2.01)。乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化等是也導(dǎo)致肝癌的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病能與這些因素協(xié)同作用從而增加罹患肝癌的風(fēng)險。在以肝癌患者為病例組，非肝癌患者為對照組的一項研究中，將病例組及對照組的乙型肝炎患者分為糖尿病和非糖尿病亞組進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)其比值比（OR）值為2.942(95％CI：1.116~8.046)，較糖尿病單獨存在時對肝癌的影響大，表明糖尿病與乙型肝炎之間有協(xié)同作用。

當(dāng)予以調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥物后，肝癌的發(fā)病率及病死率降低。Zhang等選取3個組群研究及4個病例對照研究，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中肝癌的總體患病率約為3.40%（562/16 549），而使用了二甲雙胍后的RR值為0.24。這可能與二甲雙胍改善了糖尿病患者的糖脂代謝過程有關(guān)。從臺灣的縱向健康保險數(shù)據(jù)庫選取在2000-2008年之間的71 824例HBV感染者作為樣本，予以他汀類及二甲雙胍治療后分析數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍治療組患肝癌的風(fēng)險比（HR）值為0.97（95%CI：0.84~1.14），他汀類藥物治療組患肝癌的HR值為0.28 （95%CI：0.23~0.35）。若將2種藥物聯(lián)合使用，則肝癌的發(fā)生率降低更加明顯。

因此，代謝紊亂會增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險，并與其他危險因素協(xié)同作用增加肝癌的發(fā)生率及病死率。目前亟需尋找通過改善人體內(nèi)的代謝情況來降低肝癌風(fēng)險的藥物。多項研究發(fā)現(xiàn)，S腺苷蛋氨酸、二甲雙胍、他汀類藥物都具有這樣的效果。

2.1  S腺苷蛋氨酸

肝病患者的蛋氨酸代謝通路中往往存在著關(guān)鍵基因的異常表達(dá)，肝損傷在很大程度上影響了S腺苷蛋氨酸的合成及生物利用率。而S腺苷蛋氨酸可以起到保護(hù)肝臟的作用，降低脂肪性肝炎及肝癌的發(fā)生率及病死率。同時Meta分析數(shù)據(jù)也顯示，S腺苷蛋氨酸對膽汁淤積性肝病也有著一定的作用。Oliva等在長期缺乏S腺苷蛋氨酸的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其肝臟更易受損傷，并發(fā)生自發(fā)的脂肪性肝炎及肝癌。通過外源性地給予S腺苷蛋氨酸，肝臟中Hepa1-6和E47/C34細(xì)胞的數(shù)目降低，死亡細(xì)胞的數(shù)目增加，并與S腺苷蛋氨酸的濃度呈一定的相關(guān)性。表明S腺苷蛋氨酸可以抑制細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡壞死，從而降低肝損傷的發(fā)生，延長肝病患者的生存期，減少肝癌的發(fā)生。

2.2  二甲雙胍

回顧性研究結(jié)果顯示二甲雙胍可預(yù)防糖尿病或慢性肝病患者罹患肝癌。Zhang等的研究數(shù)據(jù)顯示2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療后，罹患肝癌的風(fēng)險降低，同時合并糖尿病的肝癌患者預(yù)后改善，病死率降低。Bosetti等調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在使用二甲雙胍后，肝癌的發(fā)生風(fēng)險降低（OR=0.57, 95%CI:0.41~0.79）。而使用胰島素、磺脲類及瑞格列奈的糖尿病患者肝癌發(fā)生風(fēng)險卻升高。這可能與二甲雙胍增加胰島素的敏感性有關(guān)。動物實驗表明二甲雙胍通過影響脂肪合成抑制二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生，還可在體外誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。

2.3他汀類

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，不論是在肝癌高發(fā)地區(qū)還是低發(fā)地區(qū)，他汀類藥物可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險。McGlynn等通過對英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫中1988-2011年的數(shù)據(jù)進(jìn)行巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物的人群患肝癌的風(fēng)險降低，其OR值為0.55（95%CI:0.45~0.69）。對于那些本身就合并糖尿病或其他慢性肝病的患者來說，他汀類藥物的使用使他們獲益更大。Shi等的Meta分析結(jié)果亦顯示在使用了他汀類藥物的人群中，肝癌的發(fā)生風(fēng)險降低，其RR值為0.58（95%CI：0.51~0.67）。HBV或HCV感染可降低人體的免疫力，影響人體代謝過程，增加肝癌的患病機(jī)率。Butt等對合并HCV感染的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物后，患者對病毒的持續(xù)應(yīng)答增加，同時肝硬化及肝癌的發(fā)生率降低。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，對于已經(jīng)接受了姑息性治療如肝動脈化療栓塞術(shù)及放化療的肝癌患者，他汀類藥物治療可以延長他們的生存期，而且如果在肝癌早期就給予治療，可以大大降低肝癌的病死率，這為他汀類藥物作為肝癌的新輔助療法提供了證據(jù)支持。

眾多調(diào)查研究均顯示，S腺苷蛋氨酸、二甲雙胍、他汀類藥物可在臨床上應(yīng)用于肝癌的預(yù)防及治療，或作為一種輔助用藥來減少肝癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，延長肝癌患者的生存期，改善生存質(zhì)量。

3.1 S腺苷蛋氨酸

蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（methionine adenosyltransferase,MAT）是細(xì)胞中一種催化S腺苷蛋氨酸合成的酶，由MAT1A和MAT2A 2種基因編碼。MAT1A可以促進(jìn)S腺苷蛋氨酸的生物合成，而MAT2A則相反。肝臟中的S腺苷蛋氨酸水平可以影響MAT的表達(dá)，而MAT的表達(dá)又可以影響肝癌細(xì)胞的生長以及DNA的合成。在肝癌組織中，MAT的表達(dá)由MAT1A轉(zhuǎn)化為MAT2A，S腺苷蛋氨酸因過度消耗而減少，導(dǎo)致DNA甲基化降低，同時還影響DNA損傷修復(fù)，增加基因組的不穩(wěn)定性及聚胺合成，上調(diào)RAS/ERK、IKK/NF-κB、PI3K/AKT、LKB1/AMPK等通路，以及c-Myc等原癌基因的過度表達(dá)等。S腺苷蛋氨酸作為甲基供體，參與生物體中的許多甲基化反應(yīng)，可以抑制細(xì)胞內(nèi)的脫甲基酶活性。外源性的給予S腺苷蛋氨酸可以改變生物體內(nèi)的上述過程，同時，它可通過DNA的甲基化有效促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)-C的甲基化，從而降低VEGF-C的表達(dá)，抑制腫瘤生長。 

Wnt/β連環(huán)蛋白是肝癌發(fā)生機(jī)制中的一條重要的信號通路，其異常表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖。在肝癌組織中，Wnt通路中的抗原遞呈細(xì)胞、軸蛋白或β連環(huán)蛋白等會發(fā)生突變從而導(dǎo)致該通路的異常表達(dá)。有研究［18］發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中增加MAT1A的表達(dá)能升高S腺苷蛋氨酸水平，而降低β連環(huán)蛋白的水平。在給予S腺苷蛋氨酸后可抑制β連環(huán)蛋白的活化，加速降解。

在許多腫瘤細(xì)胞中，泛素綴合酶9、Bcl-2及MAT2A的表達(dá)上調(diào)，參與細(xì)胞中的類泛素化過程，通過Bcl-2途徑抑制細(xì)胞的凋亡，在肝癌細(xì)胞中也是如此。MAT2A編碼的MATⅡ同工酶的催化亞基MATα2可影響S腺苷蛋氨酸的合成。在細(xì)胞中，泛素綴合酶9可以維持MATα2的穩(wěn)定性，促進(jìn)MATα2與Bcl-2啟動子結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，同時也有助于MATα2直接與Bcl-2作用增加蛋白的穩(wěn)定性。而外源性地給予S腺苷蛋氨酸可以降低肝癌細(xì)胞中泛素綴合酶9和MAT2A的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

S腺苷蛋氨酸還能通過促進(jìn)某些特定基因如GADD45-β的表達(dá)而激活DNA損傷修復(fù)通路。研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中缺乏GADD45-β的表達(dá)，其水平與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，并與突變的p53呈負(fù)相關(guān)。在HepG2中S腺苷蛋氨酸能夠通過增加NF-κB啟動子的活性而促進(jìn)GADD45-β的表達(dá)，且與濃度呈正相關(guān)。

S腺苷蛋氨酸可通過以下幾方面來抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展：(1）通過影響體內(nèi)MAT的表達(dá)改變甲基化過程；(2）Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路的異常表達(dá)；(3）降低肝癌細(xì)胞中的類泛素化；(4）促進(jìn)某些特定基因的表達(dá)而激活DNA損傷修復(fù)。

3.2 二甲雙胍

二甲雙胍通過以下2種機(jī)制作用于mTOR信號通路:(1）抑制線粒體氧化磷酸化，激活A(yù)MPK，從而抑制mTOR信號通路。AMPK通路在調(diào)節(jié)糖、脂質(zhì)及膽固醇代謝中有著重要作用。二甲雙胍可通過該通路降低肝臟的糖代謝產(chǎn)物，同時減少蛋白質(zhì)的合成以及細(xì)胞的增殖。近期研究提出二甲雙胍通過影響AMPK通路來降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，而二甲雙胍影響AMPK通路則主要是通過阻斷線粒體呼吸來實現(xiàn)的。它可以抑制復(fù)合體Ⅰ并降低ATP的合成，引起AMP∶ATP升高，從而減少細(xì)胞的增殖。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK抑制mTOR信號，降低下游感受器的表達(dá)，從而抑制總體的蛋白質(zhì)合成和增殖。(2）降糖后抑制胰島素生長因子受體表達(dá)，在胰島素敏感腫瘤患者體內(nèi)阻礙下游的mTOR信號通路活化。2型糖尿病多伴有高胰島素血癥，高胰島素血癥可通過上調(diào)某些生長因子促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。胰島素-胰島素樣生長因子(insulinlike growth factor,IGF)軸是由配體胰島素、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ，具有調(diào)節(jié)功能的IGF結(jié)合蛋白(IGF binding protein,IGFBP)1~6和IGFBP相關(guān)蛋白，胰島素受體(insulin receptor,IR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)以及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成的具有調(diào)控細(xì)胞代謝、增殖、分化、凋亡等多種功能的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。高濃度胰島素可激活I(lǐng)GF-IR，刺激IGF-I的合成，抑制IGFBP 1和IGFBP 2的表達(dá)，導(dǎo)致組織中具有生物活性的IGF-Ⅰ水平增高。體外實驗、動物實驗和流行病學(xué)研究表明，高濃度胰島素和IGF通過胰島素-IGF軸促進(jìn)癌癥的發(fā)展。二甲雙胍可抑制肝臟中關(guān)鍵的糖代謝基因的轉(zhuǎn)錄，激活肌肉中糖的攝取，增加胰島素的敏感性，降低血糖以及胰島素水平，并降低PI3K通路中胰島素/IGF-Ⅰ受體調(diào)節(jié)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

糖尿病患者因自身胰島素抵抗導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝障礙使其體內(nèi)的葡萄糖和脂肪酸不能被很好利用，脂蛋白合成出現(xiàn)障礙，最終大量甘油三酯和脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，游離脂肪酸可引起肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體失衡，釋放組織蛋白酶B、半胱氨酸蛋白酶進(jìn)入胞漿，還可誘導(dǎo)NF-κB依賴性腫瘤壞死因子α的表達(dá)，引起肝細(xì)胞損傷，形成非酒精性脂肪性肝病。研究顯示肝癌組織中的膽固醇水平明顯高于癌旁組織，而在一部分肝癌組織中存在一條特異性的膽固醇代謝通路，該途徑在肝癌生長中發(fā)揮重要作用，而二甲雙胍可以降低脂肪生成酶的表達(dá)及脂肪生成。

細(xì)胞周期的順利進(jìn)展在腫瘤細(xì)胞的增殖過程中起到關(guān)鍵作用，阻斷該過程可以抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生及發(fā)展，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。Cheng等研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制肝癌細(xì)胞的增殖，同時在G1或S期阻斷細(xì)胞周期，繼而激活細(xì)胞凋亡蛋白酶，降低抗凋亡因子livin基因的水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

肝星狀細(xì)胞在腫瘤的微環(huán)境中有著很大的作用。研究發(fā)現(xiàn)將肝星狀細(xì)胞與肝癌細(xì)胞共培養(yǎng)后能促進(jìn)VEGF分泌并刺激人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔形成。而二甲雙胍則可抑制血管生成從而抑制肝癌細(xì)胞的生長。

此外，高血糖可以使體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，同時可以誘導(dǎo)活性氧簇導(dǎo)致氧化應(yīng)激，造成DNA的損傷和突變，從而誘發(fā)癌癥。二甲雙胍可通過降低外源性活性氧及相關(guān)DNA損傷的產(chǎn)物來發(fā)揮直接作用，通過上調(diào)微小RNA26的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移。

綜上，二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用可以通過以下幾方面來實現(xiàn)：（1）抑制mTOR信號通路；（2）調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝過程；（3）阻滯細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞凋亡；（4）抑制血管生成；（5）降低外源性活性氧及相關(guān)DNA損傷產(chǎn)物。

3.3 他汀類

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加，促進(jìn)血清膽固醇清除并使其水平降低。同時，他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少脂質(zhì)的合成和分泌。

他汀類的抗腫瘤作用主要在于可以降低膽固醇及類異戊二烯的水平。多年的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，它可以通過阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，影響分子通路等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。他汀類可以在G1或S期通過抑制細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期素依賴性激酶等的表達(dá)及活化來阻滯細(xì)胞周期，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖。同時，他汀類還抑制G蛋白的異戊烯化。該蛋白是一種信號轉(zhuǎn)換器，它的失活會改變正常的分子通路，從而減少細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在分子水平上，他汀類可促進(jìn)抗凋亡基因Bax的表達(dá)，并抑制原癌基因Bcl-2基因的表達(dá)。他汀類藥物還可以通過抑制細(xì)胞黏附來促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過抑制膽固醇的合成，他汀類藥物可降低細(xì)胞膜的流動性并進(jìn)一步影響細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時還可以促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的構(gòu)象變化。當(dāng)膽固醇合成受到抑制時，其代謝產(chǎn)物法尼基焦磷酸和牛尨牛兒基牛尨牛兒基焦磷酸水平下降，從而抑制了Ras和Rho家族蛋白的活性，進(jìn)而抑制下游的與細(xì)胞生長遷移相關(guān)的PI3K/Akt和ERK等信號通路。另外，他汀類藥物還能改變?nèi)u基三甲基二酸輔酶A還原酶的分布，抑制微囊蛋白1的磷酸化，這在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中也有著一定的作用。他汀類藥物還可以抑制肝癌的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，研究發(fā)現(xiàn)在使用普伐他汀治療的大鼠肝癌模型中，肝癌的肺部轉(zhuǎn)移率明顯降低，這可能與普伐他汀降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性有關(guān)。

輔酶Q是膽固醇合成通路的產(chǎn)物，是線粒體呼吸鏈的重要組成部分。此外，在線粒體之外的輔酶Q具有抗氧化的性能，在腫瘤發(fā)生的過程中含量增加。Acimovic等發(fā)現(xiàn)，在使用他汀類藥物的小鼠中，輔酶Q（10）的水平降低了約60%，這可能與異戊二烯的有效性降低有關(guān)。

Myc的激活是肝癌發(fā)生過程中一個重要的步驟，其激活過程是通過磷酸化作用來調(diào)節(jié)的。Cao等發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的人Huh-7和HepG2細(xì)胞以及Myc誘導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤的發(fā)生及生長可以被阿托伐他汀所抑制，這可能與阿托伐他汀抑制Myc的磷酸化使其失活、抑制Rac GTP酶有關(guān)。

硫氧化還原蛋白還原酶是一種含有硒的酶，近來發(fā)現(xiàn)它與肝癌的發(fā)生有關(guān)。通過對人肝活組織檢查以及小鼠肝癌組織的研究分析發(fā)現(xiàn), 使用阿托伐他汀4周后肝臟表達(dá)的TrxR1水平降低，但具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。  

綜上，他汀類藥物抑制肝癌發(fā)生主要通過以下幾方面：(1）降低膽固醇及類異戊二烯的水平；(2）阻滯細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞凋亡；(3）改變體內(nèi)多條分子通路；(4）影響呼吸鏈中輔酶Q的表達(dá)；(5）抑制Myc的磷酸化及肝癌發(fā)生相關(guān)酶TrxR的表達(dá)。

肝癌的預(yù)防及治療目前仍是一大研究熱點，本文基于代謝紊亂與肝癌的關(guān)系對S腺苷蛋氨酸、二甲雙胍及他汀類這3種可用于預(yù)防與治療肝癌的藥物作了一簡單的論述。但需要更多的臨床試驗來進(jìn)一步證實這幾種藥物的療效。當(dāng)然，還有許多藥物（如中藥）也可以用于肝癌的預(yù)防及治療。隨著新的生物技術(shù)的發(fā)展以及對肝癌發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，更多新的肝癌治療藥物將會被發(fā)現(xiàn)，這會是肝癌治療領(lǐng)域的又一大新進(jìn)展。

本文發(fā)表于《臨床肝膽病雜志》2016年第7期: 1413-1417.