肝癌肝移植術(shù)后機(jī)體免疫力的抑制促進(jìn)殘存腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此免疫抑制劑的使用與防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相矛盾。在必須使用免疫抑制劑的情況下，有必要通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的免疫狀況，為用藥尋找到一個(gè)最佳平衡點(diǎn)，既能防止器官排異，又能最大限度維持機(jī)體的抗腫瘤免疫力。目前臨床上主要是以免疫抑制藥物的血藥濃度作為評(píng)估免疫功能、調(diào)整用藥的依據(jù)。然而機(jī)體免疫狀態(tài)除了受免疫抑制劑影響以外，還受多種因素的影響。而一些免疫檢測(cè)指標(biāo)因價(jià)格較貴、檢測(cè)程序繁瑣或與真實(shí)免疫狀態(tài)相關(guān)性差等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用上受到一定的限制。

ImmuKnow技術(shù)通過(guò)體外檢測(cè)植物血凝素刺激后CD4+T淋巴細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)量的變化來(lái)反應(yīng)移植患者術(shù)后免疫功能。該方法能夠區(qū)分出肝移植患者術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)與急性排異反應(yīng)，能夠預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后感染的發(fā)生，尤其是判別過(guò)度免疫抑制較預(yù)測(cè)排異反應(yīng)更有效。筆者的研究提示：肝癌肝移植術(shù)后將免疫功能ATP 值調(diào)整至175～300 ng/ml的安全范圍，免疫抑制劑用量最少，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最低。ImmuKnow技術(shù)與免疫抑制劑藥物濃度結(jié)合，可更好的指導(dǎo)肝癌肝移植術(shù)后臨床免疫抑制劑的調(diào)整。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的研究人員根據(jù)上述方法已指導(dǎo)安全減藥數(shù)百例，超過(guò)百例患者獲益（降低了醫(yī)療費(fèi)用及藥物毒性，同時(shí)最大限度的降低了復(fù)發(fā)及感染的風(fēng)險(xiǎn)）。部分患者肝癌復(fù)發(fā)后，ATP值極低（＜50 ng/ml），此時(shí)完全停用免疫抑制劑，亦無(wú)排異反應(yīng)發(fā)生，其結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了ATP值反應(yīng)免疫功能的準(zhǔn)確性。

肝移植后須服用免疫抑制劑以防發(fā)生器官排異，而免疫抑制劑對(duì)患者免疫力的下調(diào)會(huì)使腫瘤逃避機(jī)體免疫清除，加速生長(zhǎng)和播散。激素促進(jìn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已經(jīng)得到公認(rèn)，早期撤離/無(wú)激素方案的安全性已初步體現(xiàn)，有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。利妥昔單抗誘導(dǎo)無(wú)激素組術(shù)后5年生存率達(dá)88.9%, 明顯優(yōu)于使用激素組（57.4%）。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所在移植術(shù)后平均2個(gè)月就停止應(yīng)用激素，實(shí)踐證明并不增加移植后排異反應(yīng)發(fā)生率。盡管鈣調(diào)蛋白抑制劑如FK506、環(huán)孢素的作用仍存在爭(zhēng)議，但多數(shù)研究均表明：FK506、環(huán)孢素等本身可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、從而促進(jìn)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，應(yīng)該盡量減少甚至停止應(yīng)用。

針對(duì)肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間的矛盾，尋找既有抗排異又有抗腫瘤特性的新型免疫抑制劑對(duì)防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值。雷帕霉素是三烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)新型強(qiáng)效免疫抑制劑，具有抗淋巴細(xì)胞增殖、抗腫瘤和抗真菌的作用，并且具有較低的腎毒性、神經(jīng)毒性以及致藥物性胰島素依賴(lài)性糖尿病作用。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的一項(xiàng)研究表明，雷帕霉素還能夠通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)的合成與分泌，抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移；臨床研究結(jié)果表明，對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，雷帕霉素組的生存率要顯著高于FK506組。國(guó)外的研究結(jié)果及Meta分析也支持將雷帕霉素作為基礎(chǔ)免疫抑制劑用于肝癌肝移植的臨床實(shí)踐。近期，雷帕霉素的衍生物——依維莫司已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于肝移植的臨床?？紤]到雷帕霉素抗血管生成的作用影響傷口愈合等，一般建議在肝移植術(shù)后30 d后開(kāi)始應(yīng)用雷帕霉素或依維莫司。目前復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所及國(guó)外多個(gè)中心正在進(jìn)行雷帕霉素應(yīng)用于肝癌肝移植后抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的初步經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，對(duì)于符合“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”的患者，在盡可能的降低FK506用量的前提下，可不考慮更換；對(duì)于超出“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”的患者，在移植30 d后可換用雷帕霉素（單獨(dú)或聯(lián)合FK506）。

肝臟作為免疫特惠器官，肝移植后免疫耐受發(fā)生比例相對(duì)較高。肝移植后誘導(dǎo)免疫耐受的目的是停用免疫抑制劑，使受體能保持對(duì)感染及腫瘤正常的免疫應(yīng)答，在肝癌肝移植患者中具有重要意義。受者年齡、移植與免疫抑制劑撤除的時(shí)間間隔、撤除速度等因素均可影響肝移植受者產(chǎn)生免疫耐受。病理穿刺標(biāo)本中肝小葉T淋巴細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞浸潤(rùn)，外周血單核細(xì)胞耐受相關(guān)基因（基因檢測(cè)），外周血自然殺傷細(xì)胞、γδT細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）等的增加，血清鐵調(diào)素、鐵蛋白水平和白細(xì)胞介素（IL）10升高等可作為肝移植免疫耐受的生物標(biāo)志物。移植后誘導(dǎo)免疫耐受的研究尚處于初級(jí)階段，如利用造血干細(xì)胞、移植耐受誘導(dǎo)細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞移植，體外增殖或體內(nèi)誘導(dǎo)Treg，抗CD52單克隆抗體/抗胸腺細(xì)胞球蛋白清除記憶T淋巴細(xì)胞等，目前的報(bào)道并不能完全支持停用免疫抑制劑，積極的臨床研究正在開(kāi)展。

乙型或丙型肝炎的復(fù)發(fā)，是肝移植患者術(shù)后死亡或移植物失功的重要原因之一。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)及歐洲肝病學(xué)會(huì)等指南指出肝移植前需清除HBV/HCV，以降低術(shù)后HBV/HCV復(fù)發(fā)。利用肝活組織檢查監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，抗病毒治療目標(biāo)是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，利于患者長(zhǎng)期存活。

研究證實(shí)，術(shù)前HBV DNA≥105 IU/ml、乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG)單用、合并腫瘤以及HBV基本核心啟動(dòng)子變異是移植后HBV復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低劑量HBIG聯(lián)合高耐藥基因屏障藥物（恩替卡韋/替諾福韋）較常規(guī)方案，能顯著降低肝移植后HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。重建主動(dòng)免疫預(yù)防移植后HBV復(fù)發(fā)主要針對(duì)術(shù)前非HBV活躍復(fù)制、肝移植術(shù)后使用 HBIG 至少18個(gè)月、較低的免疫抑制劑、無(wú)HBV復(fù)發(fā)且肝功能輕度異?；蚧菊５幕颊?。術(shù)后接種乙型肝炎疫苗可激發(fā)受體針對(duì)HBV的主動(dòng)免疫，其對(duì)乙型肝炎疫苗的應(yīng)答率為21.5%～850%（接種成功率標(biāo)準(zhǔn)不同）。改進(jìn)乙型肝炎疫苗免疫原性，選擇利用恰當(dāng)?shù)拿庖咦魟┘胺磸?fù)多次強(qiáng)化注射等手段可能有助于提高接種成功率，進(jìn)一步的研究有待深入。

HCV復(fù)發(fā)是導(dǎo)致移植后嚴(yán)重肝纖維化的主要因素。肝移植后HCV復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素包括：供體年齡和受者移植前的病毒載量、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、IL-28B基因型、人類(lèi)皰疹病毒6/巨細(xì)胞病毒感染等。對(duì)移植后HCV感染復(fù)發(fā)患者，一旦慢性肝炎確診且得到組織學(xué)證實(shí)，應(yīng)考慮積極治療。肝移植后1年出現(xiàn)顯著肝纖維化或者門(mén)靜脈高壓預(yù)示疾病快速進(jìn)展及移植失敗，表示須要更多的抗病毒治療。對(duì)HCV基因1型感染的患者，可接受基于蛋白酶抑制劑的三聯(lián)療法，但必須監(jiān)測(cè)及調(diào)整環(huán)孢素及FK506劑量。環(huán)孢素較FK506可顯著延長(zhǎng)肝移植受者HCV復(fù)發(fā)時(shí)間，降低HCV復(fù)發(fā)率。

對(duì)于移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，將有助于個(gè)體化干預(yù)治療的實(shí)施。循環(huán)腫瘤細(xì)胞、癌基因（p53、p16、骨橋蛋白等）、與細(xì)胞增殖能力相關(guān)的因子（微小染色體維持蛋白2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、細(xì)胞角蛋白19、脫-γ-羧基凝血酶原、血清白蛋白mRNA、X連鎖凋亡抑制蛋白等）、VEGF、 鈣蛋白酶小亞基1和等位基因失衡等均可作為移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分子的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。但腫瘤的臨床病理因素如腫瘤大小、數(shù)目及血管侵犯等為臨床更常應(yīng)用的指標(biāo)。

有限的研究認(rèn)為，對(duì)于超過(guò)“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”的患者或有腫瘤微血管侵犯的患者，積極的干預(yù)治療可能有助于降低移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，力卡?。℉Ab18G／CD147）、FOLFOX方案化療、索拉非尼等都是可供選擇的方案，但還缺乏多中心、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究的支持。目前，索拉非尼預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后患者（超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)，但符合復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)）腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的探索性研究已在復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所及國(guó)內(nèi)其他中心開(kāi)展。

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病情進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后患者1年生存率只有18%，同時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者生活質(zhì)量也會(huì)隨之大幅下降。如果采取包括手術(shù)、TACE、肺動(dòng)脈化療、射頻消融、微波、伽瑪?shù)逗蜕镏委煹染C合治療手段，可延長(zhǎng)患者生命，提高生存質(zhì)量，部分患者可以帶瘤生存達(dá)6～24個(gè)月。綜合治療是方向，但應(yīng)避免過(guò)度治療。

索拉非尼用于肝癌肝移植復(fù)發(fā)后治療其安全性已得到初步驗(yàn)證。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用索拉非尼后，肺部轉(zhuǎn)移灶可完全消失。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的研究表明，雷帕霉素與索拉非尼具有協(xié)同的抗肝癌作用，其機(jī)制與索拉非尼可下調(diào)雷帕霉素引起的血小板源性生長(zhǎng)因子受體β依賴(lài)的PI3K/AKT、MAPK 通路的反饋激活有關(guān)。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后改用雷帕霉素聯(lián)合索拉非尼治療，可能成為移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的推薦治療方案。

本文摘自：王征，周儉. 提高肝癌肝移植療效的綜合策略［J］. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1937-1940.