Janus-kinase-2 relates directly to portal hypertension and to complications in rodent and human cirrhosis.

[Gut, 2015, Sep 17.]

血管緊張素II(AngII)通過血管緊張素II-1型受體(AT1R) 激活了激酶2通路，隨后又激活Rho蛋白激酶,該通路可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物及人類肝纖維化。本實(shí)驗(yàn)研究了激酶2和實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物及人類門靜脈高壓的關(guān)系。

該研究分析了49例人類肝臟樣本中JAK2 / ARHGEF1信號(hào)組件的mRNA和蛋白質(zhì)水平,及其與門脈高壓臨床指標(biāo)的相關(guān)性。相對(duì)地,在具有SM22啟動(dòng)子(SM22Cre+-Jak2f/f)的floxed-Jak2基因敲除小鼠中，肝纖維化可以通過膽管結(jié)扎(BDL)、四氯化碳被誘導(dǎo)出。

該研究也分析了健康小鼠和肝纖維化小鼠成纖維母細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和收縮情況。在兩組不同的小鼠肝硬化模型（BDL, CCl4,）中，通過利用微球技術(shù)和離體肝臟灌注實(shí)驗(yàn)來評(píng)估JAK2抑制劑AG490的急性血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。在肝硬化中，JAK2 / ARHGEF1通路組件的轉(zhuǎn)錄上調(diào)水平，取決于病原學(xué)、肝硬化的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥(終末期肝病模型(MELD)評(píng)分, Child評(píng)分以及腹水,高風(fēng)險(xiǎn)性的靜脈曲張,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎)。

在肝纖維化誘導(dǎo)中，缺乏Jak2的SM22Cre+- Jak2f/f 小鼠比SM22Cre--Jak2f/f 小鼠更不容易發(fā)展為肝硬化及門脈高壓。缺乏Jak2的SM22Cre+-Jak2f/f 小鼠中被激活的成纖維細(xì)胞會(huì)表達(dá)出更少的膠原蛋白及纖維標(biāo)志物。在體外實(shí)驗(yàn)中，Jak2抑制劑AG490可以抑制激活的肝星狀細(xì)胞。在肝硬化老鼠中,AG490可以降低肝血管阻力，從而降低門脈高壓。

在人類肝硬化中，肝JAK2/ARHGEF1/ROCK的表達(dá)與門脈高壓和失代償期肝硬化相關(guān)。在功能低下的成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)效Jak2抑制劑實(shí)驗(yàn)中，Jak2的缺失可以降低門脈高壓。因此,Jak2抑制劑,作為其他指標(biāo)已經(jīng)在臨床使用,可能成為治療肝硬化門靜脈高壓的一種全新的方法。