早期腫瘤術(shù)前新輔助免疫治療：LBA37

點(diǎn)評(píng)：

NICHE研究是免疫治療首次用于人類(lèi)早期結(jié)腸癌的新輔助治療，并證實(shí)PD-1單抗聯(lián)合小劑量CTL-A4單抗的療法是安全可行的，沒(méi)有給后續(xù)的手術(shù)帶來(lái)干擾。

自從2015年霍普金斯研究發(fā)現(xiàn)dMMR可以篩選免疫治療優(yōu)勢(shì)人群，腸癌免疫治療開(kāi)啟MSI時(shí)代，從那時(shí)開(kāi)始，我們都知道免疫治療總有一天會(huì)向早期腫瘤的輔助治療、新輔助治療發(fā)展，但沒(méi)想到來(lái)得這么快，更讓人意外的是腫瘤應(yīng)答這么快、這么好。在晚期腫瘤免疫治療的發(fā)展過(guò)程中，我們得到的基本信息是同化療、靶向這些傳統(tǒng)治療相比，免疫治療的應(yīng)答可能來(lái)得比較遲，也就是基于這個(gè)原因，目前很多晚期實(shí)體瘤的免疫治療試驗(yàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)都會(huì)限制腫瘤負(fù)荷太大的患者入組，比如大塊型、全肝侵犯型的肝轉(zhuǎn)移，一個(gè)重要原因就是免疫治療帶來(lái)的腫瘤退縮比較慢，擔(dān)心這些患者很快就會(huì)出現(xiàn)腫瘤導(dǎo)致的嚴(yán)重癥狀。

而NICHE研究中，患者僅僅接受1次劑量的Ipi，和2次劑量的Nivo，從免疫治療開(kāi)始到手術(shù)的時(shí)間平均才32天，也就是在最后一個(gè)劑量的Nivo治療后大約2周即手術(shù)。這么小的治療劑量在這么短的時(shí)間內(nèi)帶來(lái)如此顯著的腫瘤消退，確認(rèn)讓人倍感意外。如果說(shuō)和晚期疾病相比，早期腫瘤的負(fù)荷要小得多，缺乏可比性的話，那么，同為早期疾病的局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）術(shù)前放化療后，6-8周手術(shù)，病理完全緩解大約15%~20%，而如果單純化療，中國(guó)FOWARC研究顯示術(shù)前mFOLFOX6化療3個(gè)月，4周后手術(shù)，pCR7%。因此，不管從哪個(gè)角度看，免疫治療在MSI-H行早期結(jié)腸癌術(shù)前帶來(lái)的腫瘤消退，不管速度還是深度，均是史無(wú)前例的。

從既往報(bào)道的數(shù)據(jù)，以及本次ESMO報(bào)道的LBA18研究的數(shù)據(jù)來(lái)看，MSI-H型轉(zhuǎn)移性腸癌轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的緩解（當(dāng)然主要是iRECIST評(píng)價(jià)的緩解，而非病理緩解）要明顯慢于NICHE研究中表現(xiàn)出來(lái)的原發(fā)瘤退縮，這是整體腫瘤負(fù)荷不同而導(dǎo)致的退縮速度不同，還是MSI-H型腸癌在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移瘤方面的差異？甚至于，同為MSI-H型腸癌，是否早期患者的自身T淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能本來(lái)就有別于晚期患者，才會(huì)出現(xiàn)腫瘤緩解的如此差異？

當(dāng)然本次NICHE并沒(méi)有報(bào)道影像學(xué)評(píng)估的腫瘤緩解情況，從LARC的情況來(lái)看，pCR的腫瘤絕大多數(shù)均是大體腫瘤完全消失，僅殘留淺表潰瘍或小疤痕，即臨床上也為完全緩解（cCR）；但也有極罕見(jiàn)的病例是大體仍然存在明顯的腫瘤性腫塊，但術(shù)后病理檢查沒(méi)有活性癌細(xì)胞，全為纖維化，即非cCR的pCR，不知NICHE研究中的4例pCR，大體腫瘤是如何變化的？因?yàn)榕R床上的一個(gè)擔(dān)心就是在治療結(jié)束如此短時(shí)間（2周）內(nèi)大體腫瘤完全消失，會(huì)否伴隨腸道的穿孔，這在腸道淋巴瘤化療后是比較常見(jiàn)的。

而NICHE研究中在pMMR組看到的病理緩解情況很差，這倒沒(méi)有出乎意料，畢竟pMMR腫瘤本來(lái)就屬于免疫治療抗拒性的“冷腫瘤”，比較有意思的是，在pMMR組免疫治療后CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)均顯著增加，達(dá)4.8倍，比dMMR組還高，這會(huì)給臨床研究及治療帶來(lái)什么啟示呢，比如，延長(zhǎng)一段時(shí)間會(huì)否能看到應(yīng)答？這樣增加的T細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)否有助于改善患者的最終生存，雖然沒(méi)有帶來(lái)短期的退縮。

那么，NICHE研究會(huì)給現(xiàn)行的臨床實(shí)踐帶來(lái)那些啟示呢？我首先想到的是免疫治療帶來(lái)的腫瘤快速明顯退縮，這種治療特點(diǎn)，對(duì)于那些局部侵犯嚴(yán)重的巨快型不可切除腫瘤，需要治療來(lái)縮瘤時(shí)，或者患者因?yàn)槠渌驘o(wú)法接受手術(shù)時(shí)，免疫治療將會(huì)發(fā)揮其他手段無(wú)法比擬的價(jià)值。而對(duì)于可切除的早期MSI-H型結(jié)腸癌，新輔助免疫治療帶來(lái)的良好病理退縮能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，那就得看后續(xù)的而進(jìn)一步研究了

總之，NICHE研究，吹響了結(jié)直腸癌領(lǐng)域免疫治療向術(shù)前新輔助治療進(jìn)軍的號(hào)角，完全可以預(yù)見(jiàn)，在接下來(lái)的幾年時(shí)間里，該領(lǐng)域的類(lèi)似研究將會(huì)大大增加。

MSI-H mCRC一線免疫治療：LBA19

點(diǎn)評(píng)：

免疫治療走到MSI-H型mCRC一線治療中，作為此領(lǐng)域第一個(gè)報(bào)道的臨床研究，CheckMate142的這個(gè)結(jié)果倒是并不令人意外。之前大家思考的僅僅是免疫治療將于一種什么樣的形式走入一線治療：?jiǎn)渭兠庖咧委熯€是聯(lián)合化療？免疫治療是單藥還是聯(lián)合使用？

單純從ORR的結(jié)果來(lái)看，免疫治療應(yīng)用在一線治療的優(yōu)勢(shì)到是沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)，60%的ORR，既不比末線治療中的高（Pembrolizumab在2015報(bào)道的ORR為56%）,也不比目前標(biāo)準(zhǔn)治療（化療+靶向）高，例如，今年ESMO報(bào)告的TRIBE2研究，三藥FOLFOXIRI+Bev的ORR也可達(dá)60%。但從PFS來(lái)看，優(yōu)勢(shì)還是體現(xiàn)了，目前一線兩藥+靶向治療的PFS一般在10個(gè)月,TRIBE2研究中FOLFOXIRI+BEV的一線PFS為12月，這是目前標(biāo)準(zhǔn)治療中最長(zhǎng)的PFS，而CheckMate142研究中，12個(gè)月PFS率高達(dá)77%，可以推測(cè)，隨訪13.8個(gè)月后中位PFS尚未達(dá)到，顯然，該隊(duì)列的中位PFS肯定要超過(guò)14個(gè)月以上了。如果再考慮上治療的耐受性和毒性，那么免疫治療的優(yōu)勢(shì)就很明顯了，該研究中，27里有效者，25例治療超過(guò)6個(gè)月，17例持續(xù)治療已經(jīng)超過(guò)1年，在目前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療中，對(duì)于細(xì)胞毒藥物聯(lián)合方案來(lái)說(shuō)，幾乎是不可能的。當(dāng)然，經(jīng)濟(jì)毒性不在考慮之列。

CheckMate 142研究的一線隊(duì)列結(jié)果雖然樣本量很小、生存數(shù)據(jù)還很不成熟，但我們完全有理由相信，在不遠(yuǎn)的未來(lái)，免疫治療必將給MSI-H型晚期結(jié)直腸癌的一線治療帶來(lái)革新，成為新型的治療標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在的問(wèn)題是，MSI-H型mCRC，一線治療還需要化療或靶向藥物嗎？未來(lái)MSI-H群體免疫治療的一個(gè)主要方向，應(yīng)該是進(jìn)一步富集/篩選優(yōu)勢(shì)人群，畢竟，還有40%左右的群體無(wú)效，如果在MSI-H這一表型基礎(chǔ)上，結(jié)合TMB（腫瘤突變負(fù)荷）和TNB（腫瘤新抗原），或者，進(jìn)一步去細(xì)分MSI-H的類(lèi)型（突變位點(diǎn)的多少），能否進(jìn)一步富集優(yōu)勢(shì)人群呢?比如，MSI-H但TMB不高的那些患者，是不是也對(duì)免疫治療沒(méi)效？

MSS mCRC一線誘導(dǎo)治療后免疫維持治療：MODUL

點(diǎn)評(píng)：

PD-L1單抗Atezo在MSS型人群中治療失敗，這倒在我的意料之中，畢竟，既往的試驗(yàn)顯示，MSS對(duì)現(xiàn)行已知的免疫治療均無(wú)法獲益。其實(shí)，更失望的反而是，這次Atezo的失敗是在Bev的助力之下也沒(méi)能挽回的敗局。盡管已經(jīng)有很多的基礎(chǔ)研究顯示，貝伐單抗可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)VEGF接到的免疫抑制，來(lái)增強(qiáng)腫瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而可能給PD-L1單抗Atezo帶來(lái)增效功能（詳見(jiàn)下圖），不幸的是，事實(shí)再次證明，MSS型腫瘤背后的免疫耐受機(jī)制并不是我們理解的那么簡(jiǎn)單。

2015年以來(lái)，業(yè)界嘗試了很多方法，來(lái)將MSS型腸癌這種對(duì)免疫治療抗拒的腫瘤，又稱(chēng)之為“冷腫瘤”（cold tumor），變?yōu)閷?duì)免疫治療有效的“熱腫瘤”（Hot tumor），核心內(nèi)容就是通過(guò)與其他治療手段聯(lián)合，來(lái)增加腫瘤的免疫原性，包括抗血管生成治療、各種靶向藥物（如MEK抑制劑）、化療、放療、局部毀損治療（如RFA）?，F(xiàn)在看來(lái)，結(jié)果并不理想，在腸癌領(lǐng)域，曾經(jīng)被寄予厚望的是MEK抑制劑Cobimetinib，早前的II期研究顯示它能部分程度逆轉(zhuǎn)MSS腸癌對(duì)Atezo的耐藥，帶來(lái)了20%的ORR，羅氏也很快啟動(dòng)了III期研究，遺憾的是，2018年6月，羅氏已經(jīng)宣布該研究已經(jīng)失敗，未達(dá)研究終點(diǎn)。

今天，隨著B(niǎo)ev聯(lián)合Atezo的失敗，，這似乎給MSS型mCRC免疫治療的突破，又堵死了一條路，正如本次ESMO大會(huì)討論嘉賓、來(lái)自法國(guó)的Julien Taieb教授在最后結(jié)論中說(shuō)的那樣：我們真的能將冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤嗎？目前還在研究中的那些方法，又能有幾成把握？此時(shí)，讓我想起癌癥免疫治療先驅(qū)、華人科學(xué)家陳列平教授說(shuō)過(guò)的一句話，“癌癥免疫治療能走多遠(yuǎn)，取決于人類(lèi)免疫基礎(chǔ)研究能走多遠(yuǎn)”，看來(lái)要解決MSS免疫耐受這個(gè)問(wèn)題，只得依靠像陳教授一樣潛心于基礎(chǔ)研究的科學(xué)家做出突破，希望哪一天不要太遠(yuǎn)。