靈感是一瞬間所獲得的永恒。

有時靈感真的很重要，它是一切奇跡的開始。

比如，最近在中國獲批上市的多發(fā)性硬化治療藥物芬戈莫德，就是來自一位日本教授的靈感[1]。

這位被靈感擊中的教授名叫藤田（Tetsuro Fujita）。

藤田是京都大學的藥物學家，致力于從亞洲傳統(tǒng)藥方中尋找新藥。當他無意間翻閱到有關(guān)冬蟲夏草的書籍時，就被這種神秘的中藥材深深吸引了。

生長在中國青藏高原地區(qū)的冬蟲夏草，實際上算不上蟲、更不是草，而是一種寄生在昆蟲幼蟲體內(nèi)的真菌。

長得有點丑（圖源：wiki）

1985年的一天，當藤田開車經(jīng)過四國和本州之間的某座橋時，一個念頭一閃而過：真菌為什么會寄生在昆蟲體內(nèi)呢？

他又轉(zhuǎn)念一想，既然真菌能寄生在昆蟲體內(nèi)，那么它一定會抑制昆蟲的免疫系統(tǒng)。

靈感就這樣到來了！

圖源：pixabay.com

藤田回到實驗室后，立即開始了新藥的研發(fā)。他先是從冬蟲夏草的近親（辛克萊蟲草）中，分離到了一種叫做ISP-1的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)它具有強大的免疫抑制作用，效果是當時市售藥品的10-100倍[2-5]。

然而ISP-1的毒性太大且溶解度低，并不適合用于臨床。接下來，藤田又與兩家日本藥企Taito和Yoshitomi，在ISP-1基礎(chǔ)上合成了五十多種類似物，一個代號為FTY720的化合物就此誕生了[6]。

當科學家們對FTY720進一步研究時，被它獨特的藥理機制驚呆了：它可以與淋巴細胞尤其是T細胞表面的S1P受體1（S1P1）結(jié)合，使絕大多數(shù)T細胞留在淋巴結(jié)中[7,8]。這是以往的免疫抑制藥物所不具備的。

芬戈莫德結(jié)構(gòu)式[10]，F(xiàn)TY分別取自Fujita 、Taito和Yoshitomi

FTY720的這一獨特的作用機制立即引起了諾華的注意。1997年，諾華從Taito獲得了海外授權(quán)，并將它用于多發(fā)性硬化治療，而此時它也有了一個新名字——芬戈莫德[1]。

我們知道，多發(fā)性硬化是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。而自身反應(yīng)性T細胞就是導致多發(fā)性硬化的“壞蛋”之一，它可以從淋巴結(jié)中遷出，穿越血腦屏障并破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起視力下降、感覺和運動障礙等一系列癥狀[6]。

芬戈莫德出手后，自身反應(yīng)性T細胞就不能“為非作歹”了。

芬戈莫德下調(diào)S1P1，減輕炎癥[6]

具體而言，芬戈莫德進入體內(nèi)后，會被相應(yīng)的酶催化成活性形式并結(jié)合到S1P1蛋白上使其降解，同時降低這種蛋白的表達[9]。這樣，自身反應(yīng)性T細胞難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多發(fā)性硬化就可以得到緩解[10]。

2010年，同一期《新英格蘭醫(yī)學雜志》刊登了有關(guān)芬戈莫德的兩項Ⅲ期臨床研究結(jié)果。

其中一項研究納入了1272名18-55歲的復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者?；颊弑环譃槿M，分別接受每日口服不同劑量的芬戈莫德或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，兩個芬戈莫德治療組的疾病年復發(fā)率分別降低了55%和60%；24個月時的殘疾進展風險分別降低了30%和32 %[11]。

芬戈莫德治療降低了復發(fā)率、延緩了疾病進展時間[11]

這一結(jié)果是極其令人振奮的。

要知道在芬戈莫德問世之前，多發(fā)性硬化治療靠的主要是干擾素，但干擾素治療只能將疾病年復發(fā)率降低30%左右[12]。

而另一項研究則直接比較了芬戈莫德治療與干擾素治療的效果。結(jié)果顯示，芬戈莫德治療優(yōu)于干擾素治療。

相比于干擾素治療，兩組芬戈莫德治療的患者疾病年復發(fā)率分別降低了39%和52%。再一次證明了芬戈莫德的實力[13]。

相比于干擾素治療，芬戈莫德治療顯著降低了疾病年復發(fā)率[13]

正是基于芬戈莫德的優(yōu)異表現(xiàn)，2010年9月美國FDA批準芬戈莫德（批準劑量0.5mg/次，每日1次）上市，用于成人復發(fā)型多發(fā)性硬化的治療[2]。

至此，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)25年，藤田教授最初的靈感成就了芬戈莫德，讓它成為了首個可口服的多發(fā)性硬化治療藥物。

2018年5月，芬戈莫德又迎來了一次高光時刻。

FDA批準芬戈莫德用于治療10歲及以上兒童和青少年復發(fā)型多發(fā)性硬化[14]，這讓它成為了全球首個也是唯一一個有兒童適應(yīng)癥的多發(fā)性硬化治療藥物。

這一適應(yīng)癥的批準，是基于一項針對215名10-17歲復發(fā)型多發(fā)性硬化患者的研究[15]。研究顯示，芬戈莫德治療組中，85.7%的患者在治療24個月后疾病仍未復發(fā)；相比之下，干擾素治療組中，僅有38.8%的患者疾病未復發(fā)。

芬戈莫德治療效果顯著[15]

自2010年FDA獲批以來，芬戈莫德已在全球80多個國家上市。2019年7月，芬戈莫德也獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療10歲或10歲以上患者的復發(fā)型多發(fā)性硬化[16]。

如今，中國的多發(fā)性硬化患者也能用上這款全球使用經(jīng)驗超過15年、累計治療近30萬患者的藥物了。

科學，追求的就是精益求精。

芬戈莫德是多靶點的S1P受體調(diào)節(jié)劑，除了與S1P1的結(jié)合外，還與S1P3-5結(jié)合[10]。在芬戈莫德上市之后，科學家們又潛心研制只結(jié)合S1P1 和S1P5的化合物——西尼莫德（siponimod）[17,18,19]。

2019年3月26日，F(xiàn)DA批準了西尼莫德用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化，包括活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和臨床孤立綜合征（指神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的首次發(fā)作，持續(xù)至少24小時并且由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥或脫髓鞘病變引起）[20]。

髓鞘被淋巴細胞破壞（圖源：wiki）

以上所說的兩款藥物主要作用于T細胞，然而我們的免疫系統(tǒng)可不只有T細胞，B細胞也是一大主力。因此，針對B細胞的單克隆抗體應(yīng)運而生，開啟了治療多發(fā)性硬化的新思路。

ofatumumab（以下簡稱ofa）就是代表之一，它通過結(jié)合B細胞表面的CD20分子并誘導B細胞裂解和耗竭而發(fā)揮作用[21]。

最新的研究數(shù)據(jù)顯示，與現(xiàn)有的藥物特立氟胺相比，ofa治療的疾病年復發(fā)率降低了50%以上。這意味著，如果ofa獲批，多發(fā)性硬化患者將迎來可每月在家自行皮下注射、使用便利的首款針對B細胞的療法[22]。

來自美國的米歇爾（Michelle）是三個孩子的母親[23]。2005年的某一天，一覺醒來她發(fā)現(xiàn)自己下肢麻木，之后被診斷為復發(fā)型多發(fā)性硬化，疾病嚴重影響了米歇爾的生活。

米歇爾（左二）及其家人[23]

后來，在醫(yī)生的指導下，米歇爾接受了每日口服一次的芬戈莫德治療。如今，米歇爾已重新開始享受生活，她想告訴新確診為多發(fā)性硬化的病友：你無權(quán)選擇患病與否，但有權(quán)選擇怎樣的治療。

創(chuàng)新藥物和治療的誕生凝結(jié)了無數(shù)科學家和制藥從業(yè)人員的心血，有時還需要那么一點靈感。一如靈感與科技的結(jié)合成就了芬戈莫德，斗轉(zhuǎn)星移，隨著我們對于疾病認知更深一些，我們離健康可能就更進一步。

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參考資料：

[1]https://www./news/2011/02/04/business/himalayan-fungus-feeds-mitsubishi-tanabe-windfall/#.Xdd75RYzbIV

[2] Strader C R, Pearce C J, Oberlies N H. Fingolimod (FTY720): a recently approved multiple sclerosis drug based on a fungal secondary metabolite[J]. Journal of natural products, 2011, 74(4): 900-907.

[3] Baute R, DEFFIEUX G, MERLET D, et al. New insecticidal cyclodepsipeptides from the fungus Isaria felina[J]. The Journal of antibiotics, 1981, 34(10): 1261-1265.

[4]Kluepfel D, BAGLI J, BAKER H, et al. Myriocin, a new antifungal antibiotic from Myriococcum albomyces[J]. The Journal of antibiotics, 1972, 25(2): 109-115.

[5] Fujita T, INOUE K, YAMAMOTO S, et al. Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite[J]. The Journal of antibiotics, 1994, 47(2): 208-215.

[6] Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis[J]. Nature reviews Drug discovery, 2010, 9(11): 883-897.

[7] Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J, et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists[J]. Science, 2002, 296(5566): 346-349.

[8] Matloubian M, Lo C G, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1[J]. Nature, 2004, 427(6972): 355.

[9] Willis M A, Cohen J A. Fingolimod therapy for multiple sclerosis[C]//Seminars in neurology. Thieme Medical Publishers, 2013, 33(01): 037-044.

[10] Chun J, Kihara Y, Jonnalagadda D, et al. Fingolimod: lessons learned and new opportunities for treating multiple sclerosis and other disorders[J]. Annual review of pharmacology and toxicology, 2019, 59: 149-170.

[11] Kappos L, Radue E W, O'Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 387-401.

[12]Ransohoff R M, Hafler D A, Lucchinetti C F. Multiple sclerosis—a quiet revolution[J]. Nature Reviews Neurology, 2015, 11(3): 134.

[13] Cohen J A, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 402-415.

[14]https://www./news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gilenya-treat-multiple-sclerosis-pediatric-patients

[15] Chitnis T, Arnold D L, Banwell B, et al. Trial of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(11): 1017-1027.

[16]https://www./news/media-releases/novartis-key-multiple-sclerosis-product-gilenya-approved-china

[17] Kappos L, Bar-Or A, Cree B A C, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study[J]. The Lancet, 2018, 391(10127): 1263-1273.

[18] Pan S, Gray N S, Gao W, et al. Discovery of BAF312 (siponimod), a potent and selective S1P receptor modulator[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2013, 4(3): 333-337.

[19] Gergely P, Nuesslein‐Hildesheim B, Guerini D, et al. The selective sphingosine 1‐phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species‐specific effects on heart rate[J]. British journal of pharmacology, 2012, 167(5): 1035-1047.

[20]https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-new-oral-drug-treat-multiple-sclerosis

[21] Baecher-Allan C, Kaskow B J, Weiner H L. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy[J]. Neuron, 2018, 97(4): 742-768. [22]https://onlinelibrary./ectrims/2019/stockholm/279581/stephen.hauser.efficacy.and.safety.of.ofatumumab.versus.teriflunomide.in.html?f=listing%3D3%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3

[23] https://www./c/ms-videos/michelle-video-testimonial