睡眠問題非常常見，尤其常見于女性和老年人。失眠會引起多種疾病，反過來，有很多疾病也能引起失眠。失眠的主要癥狀包括：入睡困難、睡眠維持困難，或清晨醒來無法繼續(xù)入眠。通常情況下，失眠癥狀持續(xù)時(shí)間較短，不會對人體造成太大危害；而較長時(shí)間失眠，則會嚴(yán)重影響人的正常工作學(xué)習(xí)能力。目前定義的失眠癥狀持續(xù)3個(gè)月或更長時(shí)間。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了幾種用于失眠的藥物，通常用于短期治療。這項(xiàng)研究評估了催眠藥干預(yù)的療效、比較有效性和不良反應(yīng)。這項(xiàng)工作在一定程度上是美國醫(yī)師學(xué)會臨床實(shí)踐指南的證據(jù)基礎(chǔ)。睡眠指標(biāo)通常包括入睡潛伏期（sleep-onset latency，SOL）、覺醒時(shí)間（wake after sleep onset，WASO）、總睡眠時(shí)間（total sleep time，TST）和睡眠效率（臥床時(shí)間百分比）。

研究人員搜索了2004年至2015年9月發(fā)布在MEDLINE、Embase、Cochrane對照試驗(yàn)注冊資料庫和PSYCinfo的相關(guān)英文文獻(xiàn)以及相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，FDA網(wǎng)站產(chǎn)品說明書和ClinicalTrials.gov。分析了患者報(bào)告的總體有效性指標(biāo)：睡眠變量和日間功能的改善和不良反應(yīng)。失眠嚴(yán)重指數(shù)量表（Insomnia Severity Index，ISI；0-28分）或匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI；0-21分）是常用量表。根據(jù)患者的睡眠日志評估睡眠特定參數(shù)，包括SOL、TST、WASO、睡眠效率、睡眠質(zhì)量、功能、情緒和生活質(zhì)量。

研究結(jié)果

如下圖所示，共有35項(xiàng)滿足條件的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized, controlled trials，RCTs）被納入研究，其中6項(xiàng)為針對老年人的研究，11項(xiàng)觀察性研究提供了長期損害的數(shù)據(jù)，至少持續(xù)4周。大多數(shù)參與者是白人女性，年齡小于50歲。

K表示研究數(shù)量

圖片來源：Ann Intern Med.

一些試驗(yàn)中所使用的劑量超過了FDA推薦的劑量，特別是針對女性和年齡較大或體弱的成年人。老年人使用的藥物劑量低于一般人群使用的劑量。很少有抗抑郁藥或苯二氮卓類藥物試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，主要原因是治療時(shí)間短。

表1：批準(zhǔn)用于治療失眠的非苯二氮卓類藥物和其他藥物

ER：緩釋片；SL：舌下含片

圖片來源：Ann Intern Med.

在這些研究中，安慰劑效應(yīng)較為顯著。例如，在一項(xiàng)評估唑吡坦的試驗(yàn)中，隨機(jī)分配到安慰劑組的參與者中，有24%的人在CGI量表上顯示“改善或明顯改善”。在2項(xiàng)評估suvorexant的試驗(yàn)中，經(jīng)ISI評分，隨機(jī)分配到安慰劑的患者中有42%表示有“治療效果”。在SOL、TST和WASO中也出現(xiàn)較大的安慰劑效應(yīng)，分別比基線改善了19分鐘、39分鐘和30分鐘。

下面是幾種常見藥物的療效和不良反應(yīng)比較：

n 藥物干預(yù)的效果比較

非苯二氮卓類催眠藥與苯二氮卓類催眠藥

1項(xiàng)為期4周的RCT（n = 223）比較唑吡坦（10 mg）與替馬西泮（20 mg）。CGI、SOL和WASO在各組之間相似。與替馬西泮相比，唑吡坦的總睡眠時(shí)間增加了27分鐘。一項(xiàng)為期4周的試驗(yàn)中，比較了唑吡坦8 mg與替馬西泮15 mg對老年人的影響。兩組間有相似的SOL和TST。在不良反應(yīng)、總撤藥率和不良反應(yīng)患者比例方面沒有具體報(bào)道。

非苯二氮卓類催眠藥與非苯二氮卓類催眠藥

在扎來普隆與唑吡坦的比較中，總撤藥率和至少一次不良反應(yīng)的參與者比例沒有顯著差異。

認(rèn)知行為療法與藥物比較

在將認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）與常用睡眠藥物（唑吡坦或替馬西泮）單獨(dú)使用或聯(lián)合使用進(jìn)行比較?？傮w而言，總體結(jié)果和大多數(shù)睡眠變量的證據(jù)不足。差異很小，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物和CBT組之間的總撤藥率沒有差異。

結(jié)論

該研究共涉及35項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，至少持續(xù)4周。其中11項(xiàng)研究評估了長期使用的危害性。盡管絕對效應(yīng)值很小，但與安慰劑相比，艾司佐匹克隆、唑吡坦和蘇沃雷生在短期內(nèi)改善了成人失眠和睡眠結(jié)局。苯二氮卓類催眠藥、褪黑素受體激動劑和抗抑郁藥證據(jù)不足或強(qiáng)度偏低，且大部分研究對老年人的研究證據(jù)不足。因證據(jù)較少，不足以比較藥物治療組之間或藥物治療組與行為治療組之間的療效。但藥物治療失眠的比較有效性和長期療效尚不清楚。

失眠癥的藥物治療可能導(dǎo)致認(rèn)知和行為改變，并可能與偶發(fā)但嚴(yán)重的危害有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Pharmacologic Treatment of Insomnia Disorder: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;165:103-112. doi:10.7326/M15-1781

編輯：彭志平