炎癥性腸?。↖BD）是一類慢性、致殘性和目前無法治愈的疾病，主要由克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種疾病組成。 

CD和UC都是終身疾病，根據(jù)流行病學研究，其發(fā)病率和患病率一直在增長。據(jù)統(tǒng)計，在美國IBD患者人數(shù)超過100萬，歐洲有250萬人被診斷出患有IBD。

當前，有幾種藥物可用于治療這類復雜的疾病，包括糖皮質(zhì)激素、美沙拉嗪、免疫抑制劑、生物藥物（抗-TNF藥物、維多珠單抗、烏斯奴單抗）、新型小分子藥物（托法替尼）。

但部分患者對目前的藥物治療無效，而另一些患者最初但逐漸失效成為難治性患者，因此有必要尋找新藥。

新藥研發(fā)過程非常漫長，通常需要數(shù)年時間。

在開始臨床試驗之前，必須設計好研究方案的所有細節(jié)：納入/排除標準、樣本量、持續(xù)時間、是否設對照組、藥物給藥方式和劑量、數(shù)據(jù)收集和分析方法。

最初，是在動物身上（體外和體內(nèi)）對藥物進行測試，以評估其潛在的功能和毒性。這被稱為“臨床前研究階段”。在確認分子的生物學功能并排除毒性作用后，可以在人體進行藥物測試。

這被稱為“臨床研究階段”，分為三個階段（I期、II期和III期），目的是分析研究藥物的療效和安全性。

隨著研究設計變得越來越復雜，要考慮許多變量，非專業(yè)人員和臨床醫(yī)生面對臨床試驗的結(jié)果，要做到完全理解其實并不總是那么容易。

本文的目的，是概述IBD相關(guān)的新藥臨床試驗階段，以便讀者能更好地理解和解釋臨床研究的結(jié)果，幫助指導臨床實踐。

二、Ⅰ期臨床試驗

1. 定 義

藥物的療效和安全性需要通過多個步驟的過程進行評估，整個過程分析了新藥物分子的各個方面，甚至在其批準和上市后仍需要繼續(xù)進行研究（圖1）。

Ⅰ期臨床試驗一般僅招募少量健康志愿者，但在某些情況下（如IBD疾病領(lǐng)域），也可能招募患者。

Ⅰ期臨床試驗通常需要歷時數(shù)月，其主要目的是評估藥物的安全性和耐受性，分析不良事件的發(fā)生率，同時考慮到是否發(fā)生了任何臨床前階段未發(fā)生的新的不良事件。

Ⅰ期臨床試驗可以繼續(xù)細分為Ia期和Ib期，這兩個階段通常同時進行。

2. 研究特點

I期臨床試驗中會對一小部分受試者（3-5例）進行一定劑量的藥物治療。

如果藥物是安全的，則用更高劑量的藥物治療另一組患者。這個過程一直持續(xù)到確定藥物的最大耐受劑量（MTD）。 

最大耐受劑量（MTD）定義為：至少一名患者中引起不可接受副作用的藥物最高劑量。

在Ia期臨床試驗中，樣本量的選擇是有限的，通?；凇?3 3隊列擴展設計”。要探索到最大耐受劑量（MTD），僅一兩個患者是不夠的，因此每個隊列必須招募至少三名患者。

但目前已經(jīng)有學者提出了改良的研究設計，如持續(xù)性重新評估法（CRM），藥代動力學指導的劑量遞增法（PGDE），藥物過量控制的遞增性和事件持續(xù)時間重新評估法（TITE-CRM）。

如果藥物是安全的，則可以開始Ib期研究：用不同的遞增劑量的藥物治療幾組受試者，以評估最佳劑量：這種設計也稱為“劑量遞增研究”。

根據(jù)是一次向一個隊列還是同時向多個隊列給藥，又分為：單次遞增劑量（SAD）或多劑量（MD）方法對患者進行治療。最終確定的劑量，將用于后續(xù)的研究階段。

此外，在I期臨床試驗期間，還需要分析藥物的藥代動力學和藥效學特征，從而評估藥物新陳代謝、清除、半衰期、生物利用度、平均藥物濃度、給藥途徑（靜脈輸液、皮下注射、口服等），以及可能的免疫原性與抗藥抗體的發(fā)生率。

藥物濃度和免疫原性，是IBD疾病領(lǐng)域藥物的必須要分析的特征。藥物濃度過低或產(chǎn)生藥物的抗藥抗體（免疫原性）是藥物失效的主要原因，應引起特別注意。

最后，如果該藥物在Ib期試驗中沒有觀察到毒性并且安全性可接受，則可以進入II期臨床試驗進行測試。

在某些臨床試驗中，將I期和II a期研究合并在一起，以加快藥物研發(fā)并降低相關(guān)成本。

首先，患者在第一階段會接受逐漸增加的藥物劑量，以排除任何可能毒性并確定最大耐受劑量（MTD）。在第二階段，給藥是為了評估其療效。

這種I期和IIa期合并研究的方法需要很多患者入組，用于獲取有關(guān)藥物療效的早期信息。這些數(shù)據(jù)將決定是否繼續(xù)進行后續(xù)的研究。

3. 舉例說明

Ia/b期試驗：研究者將Ia和Ib期研究聯(lián)合進行，設計了抗-整合素藥物Etrolizumab治療中度至重度UC患者的隨機I期研究。

在第一階段，將患者隨機分為5組，每組5例患者。其中1組是安慰劑對照組，其他4組是實驗組，其藥物劑量逐漸增加（0.3、1.0、3.0或10.0 mg/kg）。

專門的Ib期試驗：23例UC患者隨機接受安慰劑或不同劑量的Etrolizumab（皮下注射0.5 mg/kg，皮下注射1.5 mg/kg，皮下注射3.0 mg/kg或靜脈注射4.0 mg/kg）。該藥物耐受性良好，未檢測到藥物相關(guān)毒性。

I期/IIa期試驗：為了評估尼古丁治療對IBD患者的影響，研究者招募了31名患者，這些患者接受了逐漸增加的藥物劑量治療，直到發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量（18 mg/天）為止。隨后，通過癥狀和內(nèi)鏡檢查，評估治療的有效性。

三、II期臨床試驗

1. 定 義

II期臨床試驗，是對患者的藥物療效進行評估。II期臨床研究通常持續(xù)數(shù)月至2年，由IIa期和IIb期組成。

就患者人數(shù)而言，IIa期試驗與I期試驗相當（通常少于30名），可以將其視為概念驗證試驗，目的是評估藥物療效并評估常見不良事件；

IIb期臨床試驗是在大量患者中進行的（從30位到數(shù)百位患者不等），這是一項劑量研究，因為其目的是確定使藥物發(fā)揮治療作用的最佳劑量，和控制不良事件發(fā)生的最低劑量。

重要的是，然后將在III期臨床試驗中測試在II期研究中得到的藥物最適劑量，以確認其療效并評估其安全性。

2. 研究特點

IBD的治療包括誘導治療期（目標是關(guān)閉炎癥狀態(tài)）和維持治療期（控制疾?。Ｒ虼薎BD的新藥臨床試驗，必須在誘導治療和維持治療階段均評估藥物療效。

II期臨床研究一個基本方面是樣本量的計算，因為樣本量的低估或高估都會影響研究結(jié)果。

樣本量計算非常復雜，取決于多個變量：

• 研究方案設計（并行、交叉等）
• 需要驗證的假設（優(yōu)效研究，非劣效研究等）
• 主要研究終點
• 根據(jù)先前文獻數(shù)據(jù)達到預期的可能
• 統(tǒng)計顯著性水平（通常假定為<5％）
• 統(tǒng)計功效（應始終> 80％）
• 患者脫落率

藥物的療效是通過研究終點（一個預先設定的值）來衡量的，達到該研究終點可以表明藥物的治療作用。可以設置主要研究終點，也可以設置次要終點。

“主要研究終點”是最終判定研究是否成功的標準。如果達到主要終點，則研究成功，否則研究不成功。

另一方面，“次要終點”通常也是評估藥物有效性的指標，但不足以單獨判定研究成功：即使達到所有次要終點，但未達到主要終點，該研究依然不成功。 

在IBD疾病領(lǐng)域最常見的研究終點，是在特定時間對藥物治療的應答和/或緩解。

治療應答和疾病緩解可以通過臨床癥狀評估，也可以通過生化指標、影像學檢查、內(nèi)鏡檢查和組織學分析進行評估。

臨床應答/緩解，評估的是治療后癥狀的改善（例如腹痛和腹瀉）。生化指標評估的是藥物對疾病預測因子（例如C-反應蛋白和糞鈣衛(wèi)蛋白水平）的影響。

內(nèi)鏡檢查研究終點，是通過分析是否存在炎癥征象（例如內(nèi)鏡下黏膜紅斑、糜爛或潰瘍），來考慮黏膜的疾病情況。

腸壁厚度，腸道管腔是否存在狹窄，是否存在瘺管或膿腫，是通過影像學檢查評估的研究終點。

最后，還可以通過內(nèi)鏡活檢后病理組織學，分析腸黏膜的炎性浸潤（是否存在嗜中性白細胞、糜爛、潰瘍）來監(jiān)測對治療的應答/緩解。

最近，還增加了無激素緩解和患者報告結(jié)局（PRO）作為IBD新藥臨床試驗的研究終點。

無激素緩解率定義為：不使用激素即可達到疾病緩解的患者比例。這一數(shù)據(jù)特別重要，因為可以排除由于使用激素而引起的潛在偏倚，完全評估研究藥物對患者疾病緩解的影響。 

患者報告結(jié)局(PRO)專門分析患者提供的信息，反映患者的健康狀況和生活質(zhì)量。

在II期臨床試驗中，應該隨機地將患者進行分組，以排除與主觀選擇相關(guān)的道德問題。同時，對受試者隨機化分組也可以克服潛在的選擇偏倚。

在隨機研究中，一組患者接受實驗藥物，而另一組（對照組）則接受另一種藥物或安慰劑（一種沒有治療作用的物質(zhì)）。通過比較可以驗證疾病狀態(tài)的改變是由于研究藥物，而不是由其他因素引起。

此外，在誘導治療之后，可以在維持治療階段進行第二次隨機化（重新隨機化），以確認藥物療效，并排除誘導期隨機化后造成的任何類型的偏倚。

除了隨機化之外，“盲”的研究方法可以避免潛在的偏倚問題，并克服因接受安慰劑治療而產(chǎn)生的負面期望。

在“盲法”研究中，患者不知道自己將使用藥物還是安慰劑治療，而在“雙盲”研究中，患者和醫(yī)生均不知道接受的是哪種治療。

此外，臨床試驗的一個重要挑戰(zhàn)是結(jié)果評估的“可變性”，也就是說同一個數(shù)據(jù)，在一個研究者和另一個研究者給出的判斷是不同的，并且會影響研究結(jié)果。

因此，近年來臨床研究中引入了“中央判讀”系統(tǒng)，以研究中產(chǎn)生的結(jié)果進行集中評估（例如內(nèi)鏡檢查、影像學檢查和組織學檢查）。通過統(tǒng)一的標準化方法評估結(jié)果，可以減少樣本量并顯著提高研究質(zhì)量。

此外，一些臨床研究將IIb期試驗和IIIa期試驗整合在一起，以便更快確定藥物最佳劑量并驗證其療效。

3. 舉例說明

IIa期臨床試驗：2008年，Sandborn等人評估了烏斯奴單抗治療中度至重度CD患者中的療效。共納入104例患者接受安慰劑或烏斯奴單抗治療。與安慰劑相比，接受藥物治療的患者達到臨床應答的比例更高。

IIb期臨床試驗：CERTIFI研究小組進行的一項臨床試驗，證實烏斯奴單抗的療效和安全性。治療22周后，烏斯奴單抗 90 mg的臨床緩解和應答高于安慰劑。 

另一項重要的IIb期臨床試驗由Sanborn等人完成。托法替尼是一種小分子化合物。患者每天隨機接受2次安慰劑或托法替尼治療，劑量分別為0.5 mg、3 mg、10 mg或15 mg。與其組患者相比，接受10或15 mg藥物治療的患者具有更高的臨床應答率和緩解率。但是，托法替尼15 mg與LDL和HDL膽固醇水平升高有關(guān)，提示托法替尼10 mg作為參考治療劑量。

IIb/IIIa期臨床試驗：目前，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb/IIIa期研究正在招募患者，以評估BI 655130（一種阻斷白介素36受體作用的單克隆抗體）治療中度至重度UC患者的安全性和有效性。

該臨床試驗預計將招募約550名患者。該研究由第一部分（IIb期）和第二部分（IIIa期）組成，第一部分將確定最佳藥物劑量，第二部分旨在評估藥物的有效性并驗證安全性。

四、III期臨床試驗

1. 定 義

III期臨床試驗是針對大量患者（數(shù)百或數(shù)千名患者）的研究，旨在證明藥物的療效和發(fā)現(xiàn)不良事件。這些試驗的持續(xù)時間通常為1至4年，分為IIIa期和IIIb期研究兩個階段。 

IIIa期臨床試驗的目的是確認藥物療效，并在相對較小的研究人群中分析之前未發(fā)現(xiàn)的潛在不良事件。這些研究具有比較長的隨訪期（甚至數(shù)年），旨在評估被測藥物的安全性。

但是，IIIa期臨床試驗不足以全面評估該藥物的安全性。實際上，一些非常罕見的不良事件在成千上萬的接受治療的患者中很少發(fā)生，只有在藥物被批準并廣泛使用后才能被發(fā)現(xiàn)。

藥物批準后進行IIIb期臨床試驗，其目的是確認已有數(shù)據(jù)并在更大的人群范圍內(nèi)驗證，評估研究藥物可能存在的新的未知作用。

2. 研究特點

III期臨床試驗最好的研究設計，是隨機、雙盲、對照試驗，可以提供有關(guān)藥物療效和安全性的清晰信息。 

III期臨床試驗也被稱為“比較試驗”，證明藥物療效的最佳方法是將一種療法與另一種療法進行直接比較。

與II期臨床試驗相似，藥物必須分別在誘導緩解階段和維持治療階段進行測試。研究設計可以基于不同的假設：（i）新療法具有優(yōu)越性，或（ii）新療法和參考療法的非劣效性/等效性。

在后一種情況下，研究的目通常是證明在相同適應癥下，新療法比參考療法具有更好的安全性，更易使用或成本更低。

在III期研究中，至關(guān)重要的是要有“同質(zhì)化”的患者群體，以獲得最準確和客觀的評估結(jié)果。

研究設計中的“隨機化”可以避免選擇偏倚，但是當許多患者入組時，很難保證各組患者基本情況相似。

由于上述原因，III期研究也經(jīng)常應用“最小化”的研究設計方法。這是一種允許以非隨機方式，對具有相似特征的患者進行分層的方法。

這是CD和UC研究中經(jīng)常使用的一種方法，因為它可以根據(jù)各種因素對患者進行分層，例如性別、年齡、吸煙狀況、病變部位、疾病持續(xù)時間和之前的藥物治療。

分層是隨機分組的有效替代方法，它降低了研究人群的異質(zhì)性，以便找到可能對治療方案應答的預測指標。 

III期臨床試驗的另一個重要特征，是對研究數(shù)據(jù)分析方法。有兩種類型的分析方法：意向性治療（intention-to-treat），和按方案（per-protocol）（或按治療，as-treated）。

“意向性治療”分析法根據(jù)初始隨機化分析患者數(shù)據(jù)，而“按方案”分析法會考慮治療的可能變化，評估患者接受的實際治療，而與隨機化無關(guān)。

“意向性治療”分析法應該III期臨床研究的首選，因為它基于隨機化，因此可以防止任何可能的選擇偏倚。但是，如果研究不嚴格遵守預先規(guī)定的治療方法，則分析結(jié)果可能無效。

“按治療”分析法是對“意向性治療”分析的補充，因為它可以評估藥物在研究人群中的實際療效和安全性。

盡管如此，目前的分析方法仍未對過早停用藥物的患者進行分析，這可能會高估藥物的療效，或低估可能導致研究提前終止的所有不良事件。

3. 舉例說明

IIIa期臨床試驗：ACT1和ACT2是兩項IIIa期臨床試驗，徹底改變了UC患者的治療方式。這是兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，顯示英夫利西單抗治療中度-重度UC的有效性和安全性。

IIIb期臨床試驗：在此研究階段可以考慮隨機和非隨機試驗。最近，IBD領(lǐng)域發(fā)表了兩項3b期試驗。 

VERSIFY試驗是一項開放標簽的多中心研究，旨在驗證已經(jīng)獲得批準的維多珠單抗，對于CD患者的內(nèi)鏡緩解、組織學緩解和影像學緩解方面的療效。

第一個IBD“頭對頭”臨床試驗叫做VARSITY試驗，直接比較兩種已批準的藥物，評估在潰瘍性結(jié)腸炎患者中一種藥物相對于另一種藥物的優(yōu)越性。

在主要研究終點方面（治療第52周的臨床緩解），抗-整合素藥物（維多珠單抗）療效顯著優(yōu)于抗-TNFα藥物（阿達木單抗）。

五、回顧與展望

在IBD疾病領(lǐng)域，I、II和II期臨床試驗面臨許多挑戰(zhàn)。入選患者的選擇、臨床試驗的費用和樣本量是臨床研究的重大障礙。

在IBD領(lǐng)域中，將一種藥物與另一種藥物直接進行比較的臨床試驗（頭對頭試驗）之前很少見，但許多試驗正在進行中。

根據(jù)藥物監(jiān)管部門的要求，新藥需要與安慰劑進行比較。安慰劑的使用不僅與道德問題有關(guān)，而且與招募患者的難度增加有關(guān)。

告知活動性疾病的患者可以使用有效藥物（盡管尚未批準）或使用安慰劑對其進行治療：這種可能會影響患者加入臨床試驗的意愿。

臨床試驗具有非常嚴格的納入和排除標準。一方面，這可以更好地評估實驗藥物的作用或任何不良事件，但另一方面也可能導致研究人群的偏倚。

盡管IBD臨床試驗的理想患者是之前未接受過其它生物制劑治療的患者，但最近和即將進行的臨床試驗已經(jīng)考慮納入之前其它生物制劑治療失敗的患者。

通常，IBD臨床試驗會排除已經(jīng)接受過≥2種生物制劑治療，患有多種合并癥，以及其他特殊人群的患者（例如孕婦、兒童和老人）。

不幸的是，這樣的臨床試驗入組和排除標準，使得研究人群并不能反映整個IBD患者人群，而只是其中一小部分，因此現(xiàn)有的臨床試驗缺乏“真實數(shù)據(jù)”。

研究入組標準過多會限制患者的入選，最終只有一小部分受試者（不完全代表IBD患者人群）符合研究標準。

因此，越來越多的人將“現(xiàn)實世界”的證據(jù)，視為I-III期臨床試驗的補充。

目前，一項前瞻性、縱向、觀察性、多中心隊列研究，稱為I-CARE（歐洲IBD癌癥和嚴重感染）研究，已在16個歐洲國家/地區(qū)招募了11,000名IBD患者，以評估目前治療策略的風險/獲益比。

現(xiàn)實世界中的數(shù)據(jù)也可以通過整群隨機試驗的方式獲得。這是隨機對照試驗的一種變體，該試驗將整個受試者群體而不是單個個體隨機分組，從而可以區(qū)分幾組不同的患者。

就研究費用而言，一項來自美國的研究表明，免疫抑制藥物的臨床試驗的費用從I期研究的660萬美元到III期研究的1,190萬美元不等。而生物藥物的研發(fā)成本在3到300億美元之間，這突出了新藥研發(fā)的的巨大經(jīng)濟成本。

因此，在進行隨機臨床試驗之前，需要非?？煽康某醪阶C據(jù)。

實際上，某些候選藥物已達到較后期的臨床試驗階段，然后由于獲得的數(shù)據(jù)不一致而被暫停。其中一個例子是培非替尼，這是一種抑制JAK1和JAK3的小分子藥物，藥物研發(fā)在II期試驗階段被暫停，因為該藥物并不比安慰劑更有效。

盡管如此，每個臨床研究階段都是極其重要的，Abatacept的研發(fā)過程就是一個很好的例子。 

Abatacept是一種融合蛋白，可通過抑制CD28與CD80/CD86之間的相互作用，來阻止T淋巴細胞的活化。這個藥物在類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗中顯示出有效，隨后被研究用于治療中度至重度CD和UC患者。

但是，該藥物繞過了先前的臨床試驗階段，直接開展大型的隨機、安慰劑對照III期臨床試驗。但由于接受該藥物治療患者的治療失敗率和疾病加重高于安慰劑，因此藥物無效，研究宣告失敗。

相反，口服CCR9拮抗劑Vercirnon在II期臨床試驗中似乎有效，但在進入608名CD患者的大型III期試驗時發(fā)現(xiàn)，該藥物在12周臨床應答方面的療效不比安慰劑更好。

因此，在開展III期臨床試驗前，需要從觀察性研究和以前的研究階段獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，以預測藥物的療效，并充分論證臨床試驗的巨大成本和高樣本量是合理的。

此外，現(xiàn)在的研究需要納入越來越多的患者人數(shù)，以證明藥物療效并排除罕見不良事件的發(fā)生，這又進一步加重了總體研究費用。

通過分析特定的患者類型（例如儲袋炎、小腸CD、肛周病變和腸外表現(xiàn)）可以減少臨床試驗所需的樣本量，但是這些研究獲得的結(jié)果將很難應用于日常臨床實踐中。

近年來為了克服研究成本和樣本量的問題，已經(jīng)提出使用所謂的“大數(shù)據(jù)”的概念。這是能夠使用分析和統(tǒng)計方法，分析來自多個來源的數(shù)據(jù)的研究方法。

使用“大數(shù)據(jù)”的優(yōu)勢不僅在于能夠收集的大量數(shù)據(jù)，而且在于有方法評估結(jié)構(gòu)各異的數(shù)據(jù)的可能性。此外，由于數(shù)據(jù)收集的速度肯定比任何其他方法都快，并且可以獲得盡可能貼近真實情況的數(shù)據(jù)。

大數(shù)據(jù)方法對于傳統(tǒng)臨床研究是一個充滿希望的挑戰(zhàn)，但是它仍處于早期發(fā)展階段，在大規(guī)模應用之前仍需要進行驗證。

其他臨床試驗的創(chuàng)新方法，包括平臺研究或適應性臨床試驗。

平臺研究旨在評估一組或多組患者同時進行不同治療的效果，其主要目的是比較兩種藥物的療效或評估其組合。

相反，適應性臨床試驗具有靈活的研究設計，計劃在研究進行的過程中進行中期分析，以便獲得初步數(shù)據(jù)并做出下一步試驗的決定，例如更改樣本量、暫停治療、改變特定藥物劑量、確定受益最大的亞組患者，或因巨大獲益或缺乏療效而停止研究。

適應性臨床試驗設計的思路可能在UC和CD中具有潛在的應用，有可能縮短臨床試驗時間、減少招募患者的人數(shù)，并確保有效和針對性的治療。